Чим лікувати герпес?.

Ми розглянемо і проаналізуємо проблему лікарської терапії одного з найпоширеніших видів інфекційної патології людини, викликаної ДНК-вмісними вірусами - вірусами простого герпесу типів 1 (ВПГ-1) і 2 (ВПГ-2) і вірусом Варіцелла зостер. Розглянемо терапевтичну ефективність найбільш важливої ??групи протигерпетичних ліків - ациклічних пуріносодержащіх нуклеозидів, яка представлена ??ацикловіром, валацикловіром і фамцікловіра.

Останній препарат, який також отримав міжнародне визнання, представлений у вітчизняній літературі мінімально. У цій статті наводяться дані, що стосуються його фармакокінетики, особливості механізму дії та клінічної ефективності при лікуванні шкірних поразок - дуже поширеного генітального, а також оперізувального герпесу . У статті наводиться інформація про лікування цих форм герпес-вірусної інфекції у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Надзвичайно широке поширення герпетичної інфекції, різноманіття клінічних форм її прояву , латентний характер перебігу, періодично поєднується з рецидивами клінічних проявів, створюють величезні труднощі в плані розробки засобів лікарської терапії герпес-вірусної інфекції людини. Разом з тим сьогодні і в осяжному майбутньому можна обгрунтовано говорити про те, що у сучасної медицини є безсумнівно великі можливості (лікарські засоби) для лікування герпес-вірусної інфекції.

Таблиця 1.
Лікування інфекції, викликаної вірусом ВПГ-1 і ВПГ-2 у ВІЛ-інфікованих пацієнтів

Епізод первинного герпесу

Ацикловір - 400 мг per os 3 рази 7-10 днів

Валацикловір - 1 г per os 2 рази 7-10 днів

фамцікловіра - 250 мг per os 3 рази 5 днів

Епізод рецидиву

Ацикловір - 400 мг per os 3 рази 5 днів

- 200 мг per os 5 разів 5 днів

- 800 мг per os 2 рази 5 днів

Валацикловір - 500 мг per os 2 рази 5 днів

фамцікловіра - 125 мг per os 2 рази 5 днів

Тривала супресорна терапія

Ацикловір - 400 мг per os 2 рази

Валацикловір - 500-1000 мг per os 4 рази

фамцікловіра - 250 мг per os 2 рази

Шкірно-слизові прояви

Ацикловір - 400 мг per os 3 рази 5-10 днів

Валацикловір -1 г per os 2 рази 5-10 днів

фамцікловіра - 250 мг per os 3 рази 5 днів

Створення ліків антигерпетичні спрямованості - видатне досягнення як сучасної фундаментальної медицини, так і клініцистів. Це визначається препаратами, що відносяться до класу модифікованих нуклеозидів, а саме ациклическими пуріносодержащімі нуклеозидами. Це ацикловір, валацикловір і фамцікловір. Фамцікловіра став застосовуватися в медичній практиці пізніше - з другої половини 90-х років. У цій публікації ми розглядаємо фундаментальні питання лікування герпетичної інфекції людини і, в першу чергу, механізм дії зазначених препаратів. Ми розглядаємо й проблему лікарської терапії герпес-вірусної інфекції на прикладі широко розповсюдженого генітального герпесу , а також розглядаємо актуальні питання терапії дерматологічної герпетичної інфекції , що викликається вірусом герпес-зостер.

Розглядаючи всю групу даних препаратів (табл. 1, 2), ми приділяємо велику увагу фамцікловіра , у зв'язку з тим, що у вітчизняній літературі інформації про препарат недостатньо.

Таблиця 2.
Лікування інфекції, викликаної вірусом Варіцелла-зостер у ВІЛ-інфікованих пацієнтів і хворих на СНІД

Ацикловір

Вітряна віспа або оперізуючий герпес - 20 мг/кг (близько 800 мг) per os 5 разів 7 днів

Дисемінована або вісцеральна форми - 10 мг/кг внутрішньовенно 3 рази 7 днів

Валацикловір

Оперізувальний герпес - 1 г per os 3 рази на добу

фамцікловіра

Оперізувальний герпес-500 мг per os 3 рази на добу 7 днів


Генітальний герпес


Генітальний герпес - один з найпоширеніших видів інфекційних патологій людини з усіма ознаками епідемії. Серед інфекцій, що передаються статевим шляхом, генітальний герпес займає перше місце і, за різними оцінками, досягає 45-70%, що прямо відображає високий рівень інфікованості населення ВПГ-2. По ряду регіонарних оцінок у США антитіла до ВПГ-2 мають 32% вагітних жінок. У США не менше 16% (а за деякими оцінками до 32%) населення з п'ятнадцятирічного віку було інфіковано ВПГ-2 (за даними антітелоносітельства).


Генітальний герпес - одне з частих після цитомегаловірусної інфекції проявів у ВІЛ-інфікованих і хворих на СНІД. Дані літератури вказують на те, що генітальна герпетична виразка збільшує ймовірність зараження вірусом імунодефіциту людини.

Після першого клінічного епізоду інфекція ВПГ-2 носить переважно зритим характер, локалізуючи у сакральних гангліях. Періодична реактивація ВПГ-2-інфекції призводить до наступним клінічним епізодами генітального герпесу . Ізоляція ВПГ-2 з виразок поверхні має велике діагностичне значення для підтвердження етіології герпетичної виразки. ВПГ-2 може репродукуватися в клітинах такого осередку ураження у високих титрах. Разом з тим і в період між двома епізодами (міжрецидивний період) на тлі відсутності клінічних проявів також можлива безпосередня ізоляція вірусу з шийки матки, вульви і ректум у жінок; з шкірного покриву пеніса, уретри і ректум у чоловіків. У таких пацієнтів вірус ізолю та з сечі.


Хоча в умовах безсимптомної інфекції титр вірусу значно знижується, тим не менш зберігається висока ймовірність ізоляції ВПГ-2, особливо якщо застосовувати високочутливі лінії перевівних клітинних культур . Цілком очевидно, що і безсимптомна інфекція має безперечне епідеміологічне значення.

Вірус герпес-зостер


Вірус герпес-зостер (Варіцелла зостер) - етіологічний фактор вітряної віспи і оперізувального герпесу (оперізувального лишаю). Цей різновид шкірної герпетичної інфекції , що вражає найбільш часто осіб у зрілому і похилому віці. Інфекція носить латентний характер з локалізацією в корінцях дорсальних і трійчастих гангліїв. Везикулярні висипання локалізуються найчастіше на тулубі (див. рис. 11 атласу, с. 216), а також лицьовій частині голови. Такі елементи містять вірус у максимально високому титрі. Утворилися на місці бульбашок скоринки також містять вірус.


Больовий синдром в гострому періоді, а також постгерпетіческой невралгії - найбільш часті прояви оперізуючого герпесу.

Молекулярний механізм дії протигерпетичних препаратів: ацикловіру, валацикловіру і фамцікловіра


На відміну від ацикловіру , валацикловір і фамцікловір є предлекарствамі і після перорального прийому перетворюються на ацикловір і пенцикловир відповідно, а далі в їхньому тріфосфорілірованние похідні в результаті метаболічних перетворень, здійснюваних у кишкової стінки, у печінці і в інфікованої клітці. У разі валацикловіру це пов'язано з безпосереднім утворенням ацикловіру, у випадку ж фамцікловіра процес перетворення в пенцикловир більш складний. Для цього необхідно як ферментативне деацетилюванню, так і наступне за ним ферментативне окислення пуриновий частини молекули, що приводить до утворення гуаніловой частини молекули. У результаті такої модифікації фамцікловіра і формується структура пенцикловир - абсолютно нової речовини.


Такий процес забезпечує високу біодоступність пенцикловир. Нагадаємо, що біодоступність пенцикловир при пероральному прийомі фамцікловіра максимальна і досягає 77%. Біодоступність ацикловіру - до 20%, валацикловіру - 57%.

У інфікованих ВПГ і вірусом Варіцелла-зостер (ВВЗ)-клітинах і тільки в них, здійснюється триразове фосфорилювання ацикловіру та пенцикловир, тобто має місце їх активація. Перший етап фосфорилювання каталізується вірусної тимідинкіназою.


Важливо, що спорідненість вірусної тимідинкінази до пенцикловир дуже високе (так, для тимідинкінази ВПГ-1 воно в 100 разів вище, ніж спорідненість до ацикловіру). Перетворення монофосфату ацикловіру та пенцикловир в ді-і безпосередньо в трифосфати здійснюється власне клітинними ферментами. У таких умовах концентрація трифосфату пенцикловир досягає досить високих величин і може перевищувати таку для ацікловіртріфосфата в 30 разів.

Лікарям, що спеціалізуються на лікуванні герпетичної інфекції , важливо знати, що в заражених вірусом клітинах така активна форма пенцикловир (його трифосфат) високостабільних і має період напіврозпаду 9-20 год порівняно з 0,7-1 год для ацікловіртріфосфата. Такий період високої внутрішньоклітинної концентрації трифосфату пенцикловир важливий, тому що, по-перше, вказує на малу залежність ефективності фамцікловіра від його концентрації в крові, по-друге, тому що створюються умови, що забезпечують безперервне придушення синтезу ДНК, і, отже, пригнічення репродукції вірусу в ураженій клітині, по-третє, створюються умови, в результаті яких різко знижується ймовірність формування штамів вірусу герпесу, резистентних до цих ліків.

У формі трифосфату пенцикловир інгібує синтез вірусної ДНК, пригнічуючи активність вірус-специфічного ферменту ДНК-полімерази. Пенцикловир вже в перші години контакту із зараженими клітинами (2 год) пригнічує синтез ДНК ВПГ-1 більш ніж на 90%; ацикловір за цей же період часу - близько 50%. Природно, що така особливість пенцикловир важлива для раннього впливу на герпетичну інфекцію. В обох випадках доведено, що обидва препарати не пригнічують синтез власне клітинних ДНК у вивченому діапазоні концентрацій. У безклітинних системах чітко простежується, що формування ДНК-полімеразою ВПГ-2, зростання ланцюга вірусної ДНК облігатно переривається ацікловіртріфосфатом відповідно до радикальних термінаціонним механізмом. У цих же умовах пенцікловіртріфосфат у вигляді монофосфату неодноразово включається до зростаючу ланцюг вірусної ДНК, що послідовно призводить до обмеження її зростання аж до повного припинення. В основі двох різних механізмів придушення синтезу ДНК лежать структурні відмінності в ациклической частини молекул ацикловіру та пенцикловир.

Відомо, що від пацієнтів, інфікованих вірусом герпесу, ізолюються штами ВПГ-1, 2 і ВВЗ, резистентні до ацикловіру . Частіше такі штами ізолюються у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. В основі лікарської стійкості вірусів герпесу до цієї групи препаратів лежить генетичний дефект, пов'язаний з відсутністю тімідінкіназной активності, що робить неможливим перший акт фосфорилювання, тобто синтез монофосфату ацикловіру та пенцикловир. Разом з тим не менш ніж у частини клінічних вірусних ізолятів зберігається чутливість до пенцикловир на тлі різко зниженою чутливості до ацикловіру. Це визначається властивостями вірусної тимідинкінази у такої групи ізолятів вірусу герпесу.


В експериментах на тваринах (мишах і морських свинках) встановлена ??висока активність фамцікловіра (пенцикловир) при експериментальній шкірної , генітальної і системної герпетичної інфекції. В експериментах, виконаних на моделі імуносупресивних тварин (мишах BALB/c), при вивченні реактивації латентної герпес-вірусної інфекції валацикловір (предлекарство ацикловіру) володів меншим ефектом у порівнянні з фамцікловіра, і останній більш ефективно пригнічував процес реактивації.

Відомо, що фамцікловір створює оптимальні можливості для біодоступності пенцикловир, що досягає 77% при одноразовому оральному прийомі пацієнтом 500 мг фамцікловіра. Такий рівень абсолютної біодоступності достовірно вище, ніж у інших ациклічних аналогів гуанозіна - ацикловіру і навіть валацикловіру. Середні фармакокінетичні параметри пенцикловир при разовому прийомі 500 мг фамцікловіра здоровими волонтерами мало залежать від прийому їжі і становлять: максимальна концентрація в плазмі (Cmax) 2,6-3,17 мкг/мл, час досягнення максимальної концентрації в плазмі (tmax) 0,9 & ndash ; 2,0 год, площа під кривою "концентрація-час" (AUC) 7,9-8,43 мкг * год/мл, нирковий кліренс (CLR) 25-30 л/год, час кінцевої фази напівелімінації (t1/2 ?) 2-2,25 ч. Фармакокінетика пенцикловир на підставі оцінки величин Сmax і AUC носить лінійний характер в діапазоні доз прийому фамцікловіра від 125 до 750 мг. При пероральному прийомі міченого 14С фамцікловіра до 60% радіоактивної мітки виділяється із сечею за перші 6 год, за перші 24 години - до 73% мітки, а що залишилися 27% мітки виділяються з калом протягом 72 ч. При внутрішньовенному введенні пенцикловир з сечею виводиться 94% цього препарату. На думку дослідників, виведення пенцикловир нирками визначається активною секрецією ниркових канальців. Фармакокінетика пенцикловир значуще не змінюється при багаторазовому прийомі фамцікловіра, і ознаки кумулірованія препарату відсутні.

Ефективність лікування генітального герпесу


Розглянемо результати плацебо-контрольованих досліджень ефективності фамцікловіра в профілактиці рецидивів генітального герпесу, у першому з яких брало участь 375 жінок. Фамцікловір застосовували перорально в дозах 125 мг і 250 мг 1 і 2 рази на день і 500 мг один раз на день протягом 120 днів. Через 4 місяці лікування у 48% пацієнтів у групі плацебо спостерігали вірологічної підтверджений рецидив, а в групі, що одержувала фамцікловір 250 мг двічі на день, рецидив був тільки у 10% пацієнтів. Інші групи клініцистів в 1998 р. опублікували результати плацебо контрольованих досліджень з лікування рецидивуючого генітального герпесу за допомогою перорального застосування фамцікловіра. У дослідженні брало участь 455 пацієнтів, у яких в 94% випадків цей діагноз був підтверджений лабораторно. Середня тривалість захворювання становила 7 років, а за останні 2 роки у 85% пацієнтів було не менше 10 рецидивів генітального герпесу. Лікування фамцікловіра продовжували протягом 52 тижнів. Були отримані наступні результати. Медіана терміну до появи першого рецидиву склала більше 7 міс при прийомі найменшої дози фамцікловіра - 125 мг 3 рази на день. У разі дози 250 мг 2 або 3 рази на день цей показник дорівнював 10 міс. У групі ж пацієнтів, які отримували плацебо, цей часовий період склав близько 7 тижнів. Іншим важливим результатом стало збільшення не менш ніж в 3 рази групи осіб, які не мали рецидивів генітального герпесу протягом 6 міс. У групі хворих, яких лікували за схемами 125 мг 3 рази на день і 250 мг 2 рази на день, це спостерігалося у 70-72% пацієнтів. У групі що одержували препарат за схемою 250 мг 3 рази на день - у більш 80% пацієнтів. Медіана кількості рецидивів, зазначених хворими протягом року, становила від 1 до 1,8 в групі що одержували фамцікловір і 5,1 в групі осіб, які отримували плацебо. Медіана кількості рецидивів, підтверджених лікарями в цих групах, становила 1 і 4,4 відповідно. У ході застосування фамцікловіра в режимі подвійного сліпого дослідження (12 міс) була встановлена ??добра переносимість цього препарату, а спектр побічних ефектів був схожий з таким у групі що одержували плацебо.


Оцінку ефективності фамцікловіра в контрольованих дослідженнях здійснювали при лікуванні імунокомпетентних пацієнтів з діагнозом рецидивуючого генітального герпесу (не менше 6 епізодів). Загальне число пацієнтів перевищувало 1000, лікування фамцікловіра починали через 6 годин після початку появи перших симптомів рецидиву генітального герпесу. Добова доза препарату була 125 і 250 мг 2 рази на день, курс лікування тривав 5 днів. У групі плацебо вірус герпесу припиняв ізолюватися в середньому через 3,4 дня; в групах, які отримували препарат, цей період скорочувався до 1,5 дня (р