Постменопаузальний остеопороз: принципи замісної гормонотерапії.

постменопаузального остеопорозу (ПМОП) відноситься до першого типу первинного остеопорозу і в структурі первинного остеопорозу становить 85%. При ПМОП у кожної третьої-четвертої жінки у віці 50-55 років і старше спостерігаються переломи кісток (найчастіше перелом променевої кістки, хребців, шийки стегна), у 70% жінок з переломами кісток виявляється остеопороз. Найбільш часто страждають хребці, переломи яких становлять 50% усіх переломів. У 25% 70-річних жінок виявляються рентгенологічні ознаки переломів тіл хребців, які призводять до дорсальним кіфозу. У нелікованих жінок в постменопаузі можна очікувати зниження зростання в середньому на 6,4 см. Переломи шийки стегна виникають через 10-15 років після менопаузи.
Прийнято вважати, що провідну роль у розвитку ПМО грає вікове зниження і "виключення" функції яєчників і відповідно зниження синтезу жіночих статевих гормонів. Протягом нормального менструального циклу у яєчниках в циклічному режимі синтезуються жіночі статеві гормони. У першій фазі циклу в міру зростання і дозрівання фолікулів яєчника синтезуються естрогени, досягаючи піку в крові в предовуляторние день. У другій фазі циклу в "жовтому" тілі синтезується прогестерон і відзначається другий пік синтезу естрогенів. Крім того, в яєчниках синтезуються і чоловічі статеві гормони, які мають анаболічним впливом на кісткову тканину.
Досліджуючи в динаміці менструального циклу маркери кісткового ремоделювання, Prior et al (1990) показали, що в першій фазі циклу переважає резорбція, у другій - освіта кісткової тканини.
Існують встановлені клінічні факти про взаємозв'язок між статевими гормонами і кістковою тканиною:
- раннє закриття "зон зростання" в епіфізах трубчастих кісток при передчасному статевому дозріванні;
- пізніше закриття "зон зростання" при затримці статевого дозрівання;
- зниження мінеральної щільності кісткової тканини при аменореї, оваріоектомії і в постменопаузі;
- зниження щільності кісток на тлі 6-місячної і більше терапії агоністами лютеїнізуючого гормону, під впливом якої виникає медикаментозна оборотна менопауза;
- у приймаючих гормональну контрацепцію щільність кісток до менопаузи вище, ніж у не брали;
- на тлі замісної гормонотерапії активність процесів резорбції кісток знижується;
- в постменопаузі, на тлі дефіциту статевих гормонів, у першу чергу уражаються трабекулярної кістки, тому губчасті кістки прийнято називати "третім органом" - мішенню для статевих гормонів після матки і молочних залоз.
Два найбільш важливих фактора відіграють роль у розвитку ПМОП: I - кісткова маса вчасно до початку менопаузи; II - подальша швидкість втрати кісткової речовини. Кількістю кісткової маси визначається міцність кісток. Ризик переломів у жінок в два-три рази вище, ніж у чоловіків. Ясно, що чим вище пікова маса кісток, тим більше необхідно часу в постменопаузі для зменшення маси кістки до небезпечних для переломів меж.
Важливу роль відіграють генетичні чинники, характер харчування і фізична активність, що впливають на формування пікової маси кістки. Так, у чорних африканок пікова маса вище, ніж у білих і азіатських жінок.
Швидкість втрати кісткової маси відіграє важливу роль у розвитку постменопаузального остеопорозу. При швидкої втрати кісткової маси протягом першого року менопаузи може втрачатися від 3 до 10%, а протягом другого-третього року постменопаузи - 6-14%. С. Cristiansen виділяє групи жінок, "що швидко втрачають" і "нормально втрачають" масу кісток.
Крім порушень у трабекулярном кістках, дефіцит статевих гормонів призводить до прискорення кісткової резорбції та порушення внутрішньої архітектури в кортикальних кістках. Спочатку переважає ендокортікальная резорбція, що призводить до збільшення обсягу кістковомозкового простору та зменшення кортикальної товщини.
До 1988 року вважали, що ПМОП розвивається в результаті опосередкованого впливу дефіциту естрогенів на синтез кальцитоніну та паратгормону, 1,250 Н2 вітаміну Д, всмоктування кальцію в кишечнику і пр.
У 1988 році дві незалежні групи вчених виявили рецептори до естрогенів на клітинах остеобластіческого ряду. У подальшому з'явилися повідомлення про наявність рецепторів до естроген-нам на остеокластах, остеоцитах і про модулює вплив естрогенів на локальні фактори росту, цитокіни, про-стагландіни та ін
гістоморфологічні дослідження продемонстрували зростання кількості остеокластів і їх попередників на кісткових поверхнях і в кістковому мозку при остеопорозі, викликаному гіпоестрогеніей. Це підтверджує той факт, що естрогени впливають на кістку в основному за допомогою придушення активації остеокластів. Ще не встановлений прямий пригнічує ефект естрогенів на остеокласти, активно резорбується кістку. Вважають, що більш імовірним місцем прикладання дії естрогенів є остеокласти на стадії ранньої диференціювання. Також існує гіпотеза про те, що дефіцит естрогенів збільшує тривалість життя окремих остеокластів внаслідок дефекту запрограмованих клітинних життєвих циклів.
Поки ще не є встановленим, чи впливають естрогени прямо на остеобласти, або зросла остеобластная активність є самостійним відповіддю на зрослу остеокластную активність, що може бути ймовірним, якщо закон "парування" кісткового ремоделювання не порушується при остеопорозі. Що стосується клітинних культур, то встановлено скромне I ??вплив естрогенів на остеобластние клітини. Ймовірно, вплив естрогенів на остеоцити також представляє великий інтерес. Вважають, що естрогени здійснюють свій головний ефект на 1 кістка допомогою придушення диференціювання резорбируются кістка клітин. На сьогодні неможливо сказати, чи є це наслідком прямого впливу естрогенів на попередники остеокластів, яку дію естрогенів виявляється через інші клітинні типи або медіатори системи імунітету - цитокіни та фактори росту. Дія естрогенів на кісткове ремоделювання здійснюється через їх вплив на активацію остеокластів. Естрогени можуть бути класифіковані як інгібітори кісткової резорбції. Молекулярні механізми дії на кістку можуть бути представлені таким чином: естрогени впливають на чутливі тканини за допомогою регуляції транскрипції специфічних генів-мішеней. Продукти генів-мішеней включають регуляторнуютранскріпцію протеїнів і цітокіноподобних факторів, які впливають на аутокринно, паракрінний та/або ендокринні механізми. Біологічна дія естрогенів опосередковано функцією цих протеїнів у клітинах-мішенях або в сусідніх клітинах.
Існують дані, що вказують на інший механізм, за допомогою якого естрогени регулюють генну транскрипцію в рецепторно-незалежному режимі. У цьому випадку естроген - рецеп-битий комплекс не зв'язується прямо з ДНК, а, ймовірно, впливає на транскрипцію певних генів опосередковано шляхом взаємодії з іншими транскрипційними чинниками. Цей тип регулювання відомий для деяких інших стероїдних рецепторів і часто призводить до супресії генної транскрипції. Ряд авторів відзначає, що існує два транскрипційно-активаційних місця в рецепторі і активація обох необхідна для реалізації естрогенної активності.
Незважаючи на те що точні механізми впливу естрогенів на кістки не встановлені, все ж роль естрогенів у розвитку ПМОП безсумнівна.
Оскільки при ПМОП в кістках домінують процеси резорбції, першою лінією профілактики і лікування ПМО є антирезорбтивними засоби: до золотого стандарту антирезорбтивними засобів відносяться
- препарати жіночих статевих гормонів,
- кальцитонін,
- бісфосфонати,
- антиестрогени.
У даній статті ми зупинимося на основних принципах замісної гормонотерапії (3ГТ) і профілактики ПМОП.
В даний час розроблені наступні основні положення про використання ЗГТ:
I. Використання препаратів, що містять лише натуральні естрогени та їх аналоги.
II. Дози естрогенів низькі і відповідають рівню ендогенного естрадіолу у фазі ранньої проліферації у молодих жінок (табл. 1).
III. Поєднання естрогенів з прогестагенами або (рідко) з андрогенами дозволяє виключити гіперпластичні процеси в ендометрії.



IV. При віддаленої матці призначається монотерапія естрогенами переривчастими курсами або в безперервному режимі.
V. Тривалість ЗГТ становить мінімум 5-7 років для профілактики і лікування остеопорозу, інфаркту міокарда та інсульту.
Таблиця 1. Типи і дози прогестагенів, використовуваних для ЗГТ
прогестагени Добова доза, мг Тривалість прийому, дні Похідні прогестерону (С-21 стероїди) Дидрогестерон (Дуфастон) 10-2010-12Ціпротерон ацетат1-210Медроксіпрогестерон ацетат5-1012 Похідні нортестостерона (С-19 стероїди) норетистерону ацетат0 ,7-110-12Норгестрел0, 1510 -12Левоноргестрел0 ,07-0 ,12510-12
прогестаген (гестагени або прогестини). При призначенні терапії естрогенами в постменопаузі є загальноприйнятим положення про обов'язкове циклічному додаванні до естрогенів прогестагенів протягом 10-12-14 днів. Призначення натуральних естрогенів з додаванням прогестагенів дозволяє виключати гіперплазію ендометрія. Улеченних в такому режимі жінок частота раку ендометрія нижче, ніж у нелікованих.
Є два різних класи прогестагенной:
1 - прогестерон і його похідні,
2 - синтетичні прогестагени (похідні 19-норстероидов) (табл. 1 ). |
Похідні 17-ОН прогестерону мають надзвичайно низьку андрогенну активність в порівнянні з їх гестагенной активністю.
В даний час існує два основних режими призначення ЗГТ:
I. Монотерапія естрогенами рекомендується жінкам з видаленою маткою (табл. 2). Естрогени призначаються переривчастими курсами по 3-4 тижні з 5-7-денними перервами або в безперервному режимі. Для монотерапії естрогенами використовуються зареєстровані в Росії препарати - естрадіолу валерат і 17бета-естрадіол, які мають системним впливом на весь організм жінки. Особливо важливим є I 'сприятливий вплив препаратів I на кісткову, нервову і серцево-судинну системи. Це своєрідна профілактика остеопорозу, ІХС та інфаркту міокарда.
Таблиця 2. Типи і дози екстрогенов, що надають захисний вплив на кістку і використовуваних для ЗГТ
Естрогени Мінімальна початкова Кон'юговані (премаріна), орально0, 625 мгЕстрадіола валерат (Прогінова ), орально2 мг17бета-естрадіол (естрофем), орально2 мг17бета-естрадіол (Клімара, дерместріл), трансдермально0, 05 мгТіболон, орально2, 5 мг на добу
II. Естрогени в комбінації з гестагенами рекомендуються жінкам з інтактною маткою (табл. 2).
У нашій країні є багаторічний досвід застосування двофазних гормональних препаратів, що містять естрадіолу валерат і прогестагени (табл. 3), Дивина, дівітрен, Климов, клімонорм. ціклопрогінова. Вони призначаються циклами по 3 тижні з тижневою перервою, виключаючи дівітрен. Ципротерон ацетат, що входить до складу Клима, володіє також і антиандрогенною ефектом, що проявляється і в сприятливий вплив на шкіру і тембр голосу.
Таблиця 3 Двофазні естраген-гестагенні препарати
Препарат Естрогени Доза, мг прогестагени Доза, мг ДівінаЕстрадіола валерат2, 0Медроксіпрогестерон-ацетат10ЦиклопрогиноваЭстрадиола валерат2 , 0Норгестрел0, 5КліменЕстрадіола валерат2, 0Ціпротерон-ацетат1, 0КлімонормЕстрадіола валерат2, 0Левоноргестрел0, 15ФемостонЕстрадіола валерат2, 0Дідрогестерон10
Заслуговує уваги трифазний препарат трісеквенс ("Ново-Нордіск''). Одна упаковка трісеквенса представлена ??28 таблетками трьох кольорів: містять 12 таблеток 17бета-естрадіолу (2 мг), 10 пігулок, що містять комбінацію 17бета-естрадіолу (2 мг) і норетистерону ацетату (1 мг) та 6 таблеток 17бета-естрадіолу (1мг).
Трісеквенс призначається в безперервному режимі. У передбачувані дні "перерви" призначається половина дози, що дозволяє попередити рецидиви припливів і інших симптомів клімактеричного синдрому.
Слід зазначити, що на тлі прийому двох-і трифазних препаратів у 70-85% жінок спостерігається циклічна менструальноподобная реакція, тому вони є ідеальними в період перименопаузи. Якщо у перименопаузі менструальноподобная реакція сприймається жінками позитивно, то в постменопаузі, як правило, це викликає негативну реакцію.
При виборі препаратів для ЗГТ в постменопаузі переслідується основна мета - звести до мінімуму кров'янисті виділення з матки і сприяти атрофії ендометрію. У постменопаузі (через 2 роки після менопаузи) показані наступні препарати, зареєстровані в нашій країні: Кліогест і Лівіал.
Кліогест - це гормональний препарат, до складу якого входить естрадіол (2мг) і норетистерон ацетат (1 мг). Цей препарат призначається у безперервному режимі. Протягом перших 2-3 місяців можуть відзначатися епізоди кров'янистих виділень, які поступово припиняються, і розвивається атрофія ендометрію.
Лівіал - похідне норстероидов. Кожна таблетка містить 2,5 мг активної речовини тиболону. Молекула тиболону володіє естрогенними, гестагеннимі і слабкими андрогенними властивостями. На тлі прийому Лівіал кров'янисті виділення з матки можуть спостерігатися у 10-15% жінок. Лівіал призначається в безперервному режимі.
Гінодіан-депо - комбінований препарат пролонгованої дії для лікування клімактеричних розладів у пре-та постменопаузі. У складу препарату входить 4 мг естрадіолу валерату і 200мг прастерона енантата в масляному розчині. Одноразове застосування препарату в дозі 1 мл внутрішньом'язово надає ефект протягом 4-6 тижнів.
Замісна гормонотерапія протипоказана при пухлинах матки і молочних залоз, маткових кровотечах неясного генезу, гострому тромбофлебіті, гострої тромбоемболічної хвороби, тромбоемболічних розладах, пов'язаних з прийомом естрогенів, ниркової та печінкової недостатності, меланомі, менінгеоми.
Гормонотерапія повинна бути припинена при появі жовтяниці, збільшенні розмірів матки. При ациклічних кров'яних виділеннях показані повторне УЗД та діагностичне вискоблювання.
Побічні реакції ЗГТ
Нагрубання молочних залоз, затримка рідини в організмі, зниження або збільшення маси тіла (у 3 -4% жінок), диспепсичні явища, важкість внизу живота. При нагрубанні молочних залоз рекомендується мастодинон по 30 крапель 2 рази на день або клімат в таблетках.
Необхідні дослідження перед призначенням гормонотерапії
- Вивчення анамнезу з урахуванням перерахованих вище протипоказань, гінекологічне обстеження, УЗД геніталій зі зверненням уваги на товщину ендометрія. При товщині ендометрію більше 5 мм до 8 мм показана проба з гестагенами протягом 10 днів (прогестерон, провера в таблетках по 50 мг на добу або дуфастон - по 20 мг на добу). При товщині ендометрію більше 8-10 мм показано діагностичне вишкрібання з гистероскопией.
- Маммографія. При необтяжених особистому та сімейному анамнезі у віці 40-50 років мамографія проводиться один раз на 2 роки, при обтяженому анамнезі - щорічно; після 50 років-щорічно.
Ефективність гормонотерапії з допомогою денситометрії оцінюється через 1 рік після ЗГТ. Маркери резорбції і утворення кістки дозволяють судити про ефективність терапії на ранніх етапах - через 2-3 місяці прийому препарату. Реальна профілактика і терапія ПМОП може бути лише при тривалому використанні ЗГТ - більше 5 років. Дані численних епідеміологічних досліджень показують, що у приймаючих ЗГТ частота переломів кісток передпліччя і шийки стегна знижується на 50%. При наявності протипоказань для ЗГТ або небажання жінки приймати ЗГТ призначаються інші антіостеопоротіческіе препарати, що застосовуються для лікування різних форм остеопорозу.
У Нині прийнято виділяти три основні групи ризику ПМОП:
I група ризику (А) остеопорозу (третинна профілактика)
Це жінки з переломами в результаті остеопорозу. Їм показана профілактика подальшої втрати МЩКТ і блокади остеопорозу. ЗГТ може розглядатися як альтернатива та/або доповнення до інших видів антірезорбтівной терапії (бісфосфонати, кальцитонін, анаболіки).
II група ризику (Б) остеопорозу (вторинна профілактика)
Жінки з високим ризиком остеопорозу
А - передчасна менопауза: оваріоектомія, радіаційна терапія, хіміотерапія, синдром виснаження яєчників. У цієї групи жінок ЗГТ може бути використана мінімум до 50 років;
Б - жінки з остеопенією. ЗГТ (мінімум 5 років)