Основні принципи та перспективи профілактики і лікування остеопорозу.

Лікування остеопорозу (ОП) представляє важку задачу. тому що це захворювання має гетерогенну природу, як правило, пізно діагностується, протікає довгостроково, зі спонтанними загостреннями та періодами ремісії. Терапія ОП припускає рішення наступних завдань: 1) уповільнення або припинення втрати маси кістки; 2) поліпшення якості кістки і підвищення її міцності; 3) нормалізація порушених процесів кісткового ремоделювання; 4) запобігання переломів кісток; 5) поліпшення стану пацієнта, розширення його рухової активності , максимальне відновлення працездатності при клінічно вираженому ОП.
Можна виділити три принципи профілактики та лікування ОП. Перший - етіологічний: лікування основного захворювання при вторинному ОП або корекція або скасування "ятрогенних" відносно ВП препаратів. Другий - симптоматичний: застосування дієти, збалансованої по солях кальцію, фосфору, білку, прийом препаратів солей кальцію, дозовані фізичні навантаження, лікувальна фізкультура, при вираженому ОП - ортопедичне лікування, знеболюючі засоби і м'язові міорелаксанти. Третій - основний принцип лікування ОП - патогенетичний, спрямований на нормалізацію процесів усного ремоделювання [2].
Всі кошти патогенетичної терапії та профілактики ОП можна умовно по переважному механізму дії розділити на три групи: 1) кошти, переважно пригнічують кісткову резорбцію (естрогени , селективні модулятори естрогенних рецепторів, кальцитоніну, бісфосфонати), 2) препарати, що стимулюють кісткоутворення (фториди, соматотропний гормон, фрагменти синтетичного паратиреоїдного гормону, анаболічні стероїди, андрогени), 3) препарати багатопланового дії (вітамін D і його активні метаболіти, іпріфлавон, остеогенон ). Сучасні критерії ефективності лікування ОП припускають: оцінку динаміки мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) за даними кісткової денситометрії; оцінку впливу терапії на біохімічні маркери метаболізму кісткової тканини, на частоту виникнення нових переломів кісток за даними рентгенографії, а також на клінічні прояви ОП. При вивченні нових лікарських засобів для лікування ОП найбільш інформативна оцінка динаміки гістоморфометріческіх показників кісткового обміну. ??
До останнього часу в країнах Північної Америки та Західної Європи лікування естрогенами (одними або в поєднанні з гестагенами) вважалося золотим стандартом терапії постменопаузального ОП та його профілактики, тому що поряд з уповільненням кісткових втрат, зниженням частоти переломів кісток та зниженням показників резорбції кісткової тані, гормонозаместительная терапія (ГЗТ) зменшує прояви урогенітальних розладів в менопаузі і знижує ризик серцево-судинних захворювань. Незважаючи на тривалість досліджень щодо застосування ГЗТ при ОП, залишається багато невирішених питань: чи всім жінкам в менопаузі показана ГЗТ, якщо ні, то як краще вибрати тих, кому це необхідно; в який час треба починати ГЗТ для профілактики ОП і як довго її продовжувати ; які переваги та негативні сторони різних режимів ГЗТ і різних препаратів [2]. Широке застосування ГЗТ обмежена поруч протипоказань: порушення функції печінки, схильність до тромбоутворення і тромбофебітам, наявність гіперпластичних процесів в матці та молочних залозах.
Основним недоліком терапії естрогенами при постменопаузальному ОП є можливість їх пошкоджуючої дії на репродуктивні тканини - матку та молочні залози. У фундаментальному огляді "гормонозаместительная терапія і рак" повідомляється, що рак ендометрія може зростати в 3 - 6 разів після терапії естрогенами 5 - 10 років і майже в 10 разів при тривалості естрогенотерапії більше 10 років при порівнянні з особами, ніколи не отримують естрогени [4 ]. Проте включення прогестинів в схему ГЗТ зменшує ризик цього ускладнення, з іншого боку, в цих випадках рак виявляють на ранній стадії і ці форми мають хороший прогноз [4]. Таким чином "ідеальний" естроген для застосування у жінок в постменопаузі повинен зменшувати вазомоторні симптоми, позитивно впливати на кісткову тканину і серцево-судинну систему, мати високий індекс терапевтичної безпеки і можливість тривалого застосування і широкого використання в профілактичних цілях. У контексті пошуку "ідеального" естрогену селективні модулятори естрогенних рецепторів були визначені як речовини, що є агоністами естрогенних рецепторів у відношенні таких мішеней як кісткова тканина, рівень ліпідів (через стимуляцію печінкових рецепторів ліпідів низької щільності естрогенним рецептором). Та антагоністами естрогенних рецепторів (і/або мінімальними, клінічно незначущі агоністами) по відношенню до матки і молочних залоз.
Одним з перших таких речовин був нестероїдний "антиестроген"-тамоксифен, який є Антогонистом естрогенів в молочних залозах (що широко використовується в онкології), при цьому діючи на кісткову тканину і рівень холестерину, подібно естрогенів. Однак широке застосування тамоксифену обмежено його стимулюючою дією на ендометрій. Надалі були розроблені селективні модулятори естрогенних рецепторів другого покоління (ралоксифен, кеоксіфен, дролоксіфен), основу хімічної структури яких складає бензотіафеновое ядро.
Попередні клінічні дослідження із застосування ралоксифен у жінок в менопаузі в дозах від 30 до 600 мг на день показали, що цей препарат знижує біохімічні показники кісткового обміну, рівень холестерину в сироватці і запобігає подальшу втрату маси кістки [8, 10]. Найбільшої уваги заслуговує багатоцентрове, плацебоконтролируемое дослідження, проведене в Австрії, Бельгії, Великобританії, Німеччини, Данії, Італії, Нідерландах і Франції серед 600 жінок протягом 24 місяців [7]. Було показано, що ралоксифен в дозі 60 мг достовірно підвищував МЩКТ у хребті і проксимальних відділах стегнової кістки на 2,4 відсотка і у всьому тілі - на 2 відсотки. На тлі лікування знижувалися як показники кісткоутворення (кісткова лужна фосфатаза - на 23 відсотки, остеокальцин - на 15 відсотків), так і маркер кісткової резорбції (С-телепептід першого типу колагену в сечі - на 34 відсотка). Достовірно зменшувалась концентрація холестерину і ліпопротеїдів низької щільності в групах пацієнтів, які отримували ралоксифен, в той час як тригліцериди не змінювалися. Динаміка товщини ендометрію, виміряного піхвовим датчиком, і даних мамографії за 24 місяці, була такою ж, як і в групі плацебо, незалежно від дози ралоксифен.
Порівняння результатів лікування ралоксіфеном з іншими препаратами для лікування ОП за 24 місяці (за даними літератури ) демонструє наступне. Ефект на загальну МПКТ, виміряну за програмою "все тіло" такий же, як при лікуванні кон'югованими естрогенами в поєднанні з прогестинами або як у алендронату у дозі 5 мг [7, 9, 11]. За впливом на МПКТ проксимальних відділів стегна ефект ралоксифен порівнянний з таким у естрогенів і алендронату, але навіть краще, ніж у інтраназального кальцитоніну | 3, 7, 11]. Проте дія ралоксифен на МПКТ поперекових хребців за два роки лікування слабкіше, ніж у естрогенів і алендронату (приріст МЩКТ 2,4, 5,2 і 5,8 відсотка відповідно). Терапія ралоксіфеном достовірно знижувала рівень холестерину і ліпідів низької щільності в тій же мірі, як і естрогени, і не змінювала вміст ліпопротеїдів високої щільності, що перспективно щодо профілактики серцево-судинних захворювань. Однак на відміну від естрогенів, ралоксифен не усуває вазомоторні симптоми клімактерію і урогінетальние розлади. Таким чином, до теперішнього часу є переконливі дані, що селективні блокатори естрогенних рецепторів є ефективними і перспективними препаратами для профілактики і лікування остеопорозу і, можливо, серцево-судинних захворювань у жінок в менопаузі.
Історія застосування кальцитоніну для лікування ОП становить близько 30 років. Найбільшого поширення в Європі і нашій країні отримав препарат кальцитоніну лосося - міакальцік. Переконливо продемонстрований його аналгетичний ефект, можливості збереження маси кістки, а в останні роки є дані про зниження частоти виникнення нових переломів кісток. В даний час віддають перевагу интраназальной лікарській формі у зв'язку зі зручністю застосування і меншим числом побічних ефектів.


Тим не менше не вирішено питання про режими терапії, про можливу резистентності при тривалій терапії, тривають дослідження щодо запобігання переломів за допомогою кальцитоніну. З іншого боку, не викликає сумнівів необхідність призначення препаратів кальцитоніну при тяжких формах ОП з вираженим больовим синдромом в перші місяці лікування.
Бісфосфонати є найбільш потужними інгібіторами кісткової резорбції. Незважаючи на те, що перші дослідження їх впливу на кістку були розпочаті більше 30 років тому, адекватне застосування в програмах з лікування ВП вони отримали останні 10 років. Розробка декількох поколінь бісфосфонатів з різною антірезорбтівной активністю та модифікованими властивостями, що залежать від особливостей хімічної структури, робить цей клас сполук перспективними в лікуванні різних форм ОП. За антірезорбірующей активності бісфосфонати можна розташувати таким чином у порядку збільшення останньої: етідронат (ксидіфон, дідронель), тілудронат (скелід), клодронат (бонефос, лодронат, остак), памідронату (ареду, аміномакс), алендронат (фосамакс), різендронат, ібадронат, золодронат, при цьому активність золодроната перевищує таку у етідроната в 10000 разів. До теперішнього часу в клінічній практиці для лікування ОП найбільш поширений в Європі етідронат, який застосовується за схемою циклічної терапії: 400 мг на день щодня 2 тижні, потім 10 тижнів перерва в комбінації з препаратами кальцію або вітаміном D. Така схема лікування розроблена у зв'язку з тим, що безперервне лікування та великі дози етідроната можуть викликати порушення мінералізації новоутвореної кістки.
В останні 3-4 року лідируючі позиції займає алендронат, при вивченні якого у великих подвійних плацебо-контрольованих проспективних дослідженнях переконливо показано, що за три роки лікування первинного ВП він достовірно підвищує МЩКТ у поперековому відділі хребта в залежності від дози (5 - 20 мг) на 6 - 10 відсотків (оптимальна доза 10 мг підвищує МЩКТ на 8,8 відсотків), в шийці стегна - на 4 - 6 відсотків, у всьому тілі - 2,5 відсотка при порівнянні з групою плацебо [11]. За три роки лікування на 48 відсотків знижується ризик виникнення нових переломів тіл хребців і зменшується число нових переломів кісток іншої локалізації [5]. При цьому відзначено достовірне зниження через три місяці лікування біохімічних маркерів кісткового метаболізму, які залишаються стабільними в наступні місяці лікування, що підтверджено і гістоморфометріческімі дослідженнями біоптатів кісткової тканини, яка також не виявила порушень мінералізації і погіршення якості кістки. У великих проспективних дослідженнях відзначена добра переносимість алендронату, частота побічних ефектів не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували плацебо, хоча дещо частіше зустрічалися ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту (езофагіти, загострення гастриту або виразкової хвороби шлунка). Це може бути пояснено тим, що через слабку усмоктуваності бісфосфонатів, прийом здійснюється строго натщесерце за 30 хвилин до їжі, таблетка запивається тільки водою. Наш досвід застосування алендронату підтверджує всі вище наведені дані, однак ми частіше спостерігали загострення гастритів і виразкових уражень шлунка саме у тих пацієнтів, які в анамнезі мали гіперацидний гастрит, виразкову або хвороби шлунка або 12-палої кишки, незважаючи на те, що препарат призначався в період стійкої і тривалої ремісії, а також невелике зниження рівня кальцію в крові. Остання обставина диктує необхідність долучення до лікування препаратів кальцію в дозі не менше 500 мг елементарного кальцію, що і здійснюється на практиці.
В даний час інтенсивно вивчаються і мають хороші клінічні перспективи ібадронат і золодронат. Перші клінічні дослідження ібадроната, який може застосовуватися як перорально в постійному режимі (средня доза 2,5 мг, так і у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій 1 раз на три місяці, показали його схоже з алендронатом вплив на МЩКТ і показники багать метаболізму, а також добру переносимість .
Препарати, що стимулюють кісткоутворення, в даний час мають обмежене застосування, але теоретично у них велике майбутнє, так як інтенсивний приріст втраченої маси кістки неможливий без посиленого формування нової кістки. Одними з найбільш ефективних у цьому відношенні речовин є солі фтору, оскільки вони можуть збільшувати популяцію остеобластіческіх клітин шляхом мітогеном впливу на клітини-попередники остеобластів. Однак, коли вміст фтору в кістках досягає токсичного рівня, з'являються дефекти мінералізації і гістологічно виявляється дифузна або локальна остеомаляція. Препарати фтору були запропоновані для терапії ОП більше 35 років. З тих пір проведено багато проспективних досліджень, які показали ефективність фториду натрію (оссін, кореберон) або двунатріевой солі монофлюорофосфата (трідін, флюокальцік) щодо приросту МПКТ в трабекулярної кісткової тканини. В останні роки доведено, що використання низьких або помірних доз (15 - 25 мг іона фтору) більш ефективно, рідше дає побічні реакції і не викликає порушень мінералізації. Тим не менш остаточно не вирішено питання про зменшення частоти нових переломів кісток на тлі терапії фторидами. Застосування фторидів вимагає великого терпіння від лікаря і хворого, так як ефект від лікування настає повільно , а частота побічних реакцій у перші 6 міс. лікування вища (15 - 50 відсотків), ніж при довготривалій терапії. Теоретично, ці препарати більше показані при ОП з низьким кістковим обміном, з переважним пригніченням кісткоутворення, а також при ОП з переважанням пошкодження трабекулярної кісткової тканини,
Анаболічні стероїди, найбільш давно використовуються у лікуванні ОП. До теперішнього часу вони втратили значення для монотерапії ОП, проте їх застосування показано у літніх хворих з низькою масою тіла і м'язовою слабкістю, при стероидном ВП і ОП у чоловіків в комплексній терапії ОП. Переважні ін'єкційні препарати пролонгованої дії.
паратиреоїдного гормону (ПТГ) є головним регулятором кальцієвого обміну, і більшість лікарів визнають за ним тільки це властивість, в той час як в останні 20 років переконливо продемонстрований анаболічний ефект ПТГ на кісткову тканину в режимі малих доз. Результати невеликих відкритих досліджень щодо застосування ПТГ при ОП у жінок і чоловіків показали виражене збільшення МЩКТ в хребті (за даними комп'ютерної томографії до 30 - 98 відсотків, за результатами подвійний фотонної абсорбціометрії 12-15 відсотків) і відсутність ефекту щодо кісток з переважанням кортикальних кісткових структур. В останні роки знову зріс інтерес до використання фрагментів ПТГ як для монотерапії ОП, так і в комбінації з іншими препаратами (активними метаболітами вітаміну D, естрогенами, кальцитоніну) для додаткового впливу на кортикальну тканину. Обнадійливі результати отримані в дослідженні F. Cosman і співавт. [6], що продемонстрували збільшення МЩКТ в хребті на 13 відсотків, в проксимальних відділах стегнової кістки на 2,7 відсотка і у всьому тілі (програма "whole body") на 7,8 відсотка за три роки лікування ПТГ в комбінації з ГЗТ, В даний час тривають інтенсивні дослідження по застосуванню ПТГ у лікуванні ОП, так як залишається неясним катоболіческое вплив ПТГ у відсутність антірезорбтівной терапії на деякі ділянки скелета, не уточнено оптимальні дози, режими лікування та найкращі комбінації з іншими засобами для лікування ОП .
У третій групі препаратів для лікування і профілактики ОП лідируючі позиції займають препарати вітаміну D. Встановлено важливу роль добавок вітаміну D (800 од. в день) у старих жінок, які проживають в будинках для людей похилого віку, для профілактики переломів шийки стегна. Багато авторів вважають, що з лікувальними цілями при різних видах ВП більш доцільно застосування активних метаболітів вітаміну D. Теоретично це обумовлено наявністю малабсорбції кальцію і дефіцитом рецепторів до вітаміну D при багатьох формах ВП, а також більшою доступністю активних метаболітів для тканин-мішеней. Важливою властивістю активних метаболітів