Нирки і остеопороз.

В останнє десятиліття остеопороз став предметом пильної уваги лікарів різних спеціальностей. Це пов'язано з тим, що захворювання може розвиватися як самостійна нозологічна форма (первинний остеопороз) і як наслідок інших захворювань, іммобілізації або застосування лікарських препаратів (вторинний остеопороз). Патологія нирок як фактор ризику розвитку вторинного остеопорозу займає не останнє місце. Це обумовлено тим, що в нормі нирки впливають на гомеостаз кальцію, фосфору і метаболізм вітаміну D. Нирки є органом-мішенню і місцем деградації паратіроідного гормону (ПТГ), тут синтезується альфа-гідроксилази, за участю якої утворюється біологічно активна форма вітаміну D - 1,25 (OH) 2D3. Показано, що вже в початковій стадії гломерулонефриту створюються умови для порушення метаболізму кальцію, що посилюються при хронічній нирковій недостатності. Зниження іонізованого кальцію відбувається пропорційно зниженню клубочкової фільтрації. Негативний вплив на гомеостаз кальцію робить і гіперфосфатемія. При хронічній нирковій недостатності (ХНН) у виникненні гіпокальціємії бере участь і білковозв'язаного фракція кальцію. У патогенезі зниження загального та іонізованого кальцію при захворюваннях нирок важлива роль відводиться не тільки порушення синтезу 1,25 (OH) 2D3 але і дефіциту 25 (OH) D3 внаслідок протеїнурії. Використання для лікування захворювань нирок глюкокортикоїдів і циклоспорину посилюють порушення гомеостазу кальцію і метаболізму кісткової тканини. Схема розвитку остеопорозу De Lucca [1] при захворюваннях нирок представляється наступним чином (рис. 1).
Успішна пересадка нирки у хворих з хронічною нирковою недостатністю усуває порушення гомеостазу кальцію та метаболізму вітаміну D, здатні викликати розвиток вторинного остеопорозу. Проте використання імунодепресантів (глюкокортикоїдів, циклоспорину, азатіоприну) [4], після трансплантації нирок призводять до розвитку вторинного кортікоіндуцірованного або пов'язаного із застосуванням циклоспорину або азатіоприну остеопорозу.
Механізм розвитку кортікоіндуцірованного остеопорозу представляється наступним чином: кортикостероїди блокують всмоктування кальцію в кишечнику, під їх впливом знижується синтез активного метаболіту вітаміну D3 і підвищується екскреція кальцію з сечею за рахунок інгібування тубулярної реарбсорбціі. Все це призводить до гіпокальціємії і компенсаторного підвищення рівня паратгормону, за рахунок активізації функцій околощітовідних залоз. Збільшення паратгормону сприяє посиленню процесу резорбції і втрати кісткової тканини.
Є також дані про безпосередній вплив кортикостероїдів на клітини остеобластіческого ряду, причому кортикостероїди інгібують не тільки активність остеобластів і синтез колагену, а й перетворення преостеобластов в остеобласти. Фактором ризику розвитку кортикостероїдного остеопорозу є сумарна доза кортикостероїдів, тривалість їх застосування, вік пацієнтів. Критичним є вік від 15 до 50 років. Спроби створити кортикостероїди, позбавлені цих побічних впливів, виявилися безуспішними.
Іншим чинником ризику розвитку остеопорозу, після алотрансплантації нирки є застосування циклоспорину. Відзначено, здатність циклоспорину збільшувати інтенсивність ремоделювання, результуючим впливом якого є зменшення маси кістки з розвитком остеопорозу [2]. На підставі проведених експериментальних досліджень висловлено припущення, що внаслідок токсичного впливу циклоспорину на кісткові клітини порушується синтез локальних факторів [5]. Крім того, є дані про здатність циклоспорину інгібувати синтез активного метаболіту вітамін D.
Факторами ризику розвитку остеопорозу у хворих після трансплантації є тривалість ниркового захворювання, вид підтримуючого діалізу до пересадки нирки, а також підлогу. Показано, що більш швидка втрата кісткової тканини при вторинному остеопорозі після пересадки нирки спостерігається у чоловіків. У жінок подібне прискорення втрати мінеральної щільності має місце тільки в постменопаузальному періоді.
Наслідком остеопорозу у хворих з патологією нирок або після її трансплантації є розвиток компресійних переломів тіл хребців, переломів шийки стегна, асептичного некрозу головок стегнових та інших кісток. Патологія опорно-рухового апарату погіршує якість життя пацієнтів і нерідко призводить до інвалідності. У зв'язку з цим представляється актуальною розробка критеріїв ранньої діагностики остеопорозу до розвитку його клінічних та рентгенологічних проявів. Одним з методів ранньої діагностики остеопенії і остеопорозу у хворих із захворюваннями нирок та у реципієнтів алогенної нирки є неінвазивна оцінка втрати кісткової маси методом рентгенівської денситометрії. Вимірюючи мінеральну щільність тіл поперекових хребців і шийки стегна можна розрахувати величину втрати кісткової тканини, тому що в програмне забезпечення приладів закладені нормативні показники для підлоги і віку.


У нашому дослідженні, що стосується вивчення взаємозв'язку між втратою кісткової маси і пересадкою нирки було обстежено 146 хворих. Через 12 місяців спостереження відзначено достовірне зниження мінеральної щільності кістки як в поперековому відділі хребта, так і в проксимальному відділі стегнової кістки. Показано, що втрата мінеральної щільності кістки корелює з тривалістю основного захворювання, тривалістю хронічної ниркової недостатності, сумарною дозою кортикостероїдів, строком після трансплантації нирки. Найбільша швидкість зниження кісткової маси розвивається в перший рік після пересадки нирки.
Останні роки активізуються спроби лікування остеопорозу у хворих із захворюваннями нирок. Для поліпшення метаболізму кістки застосовуються такі препарати, як вітамін D і його активні метаболіти, бісфосфонати, міакальцік, фтористі препарати. Проте результати застосування фармакологічних препаратів стосуються або малого числа спостережень, або є суперечливі дані щодо ефективності застосовуваної терапії. Крім того, лікування, як правило, починається за наявності виражених клінічних проявів остеопорозу, що природно позначається на його результатах. Більш перспективним є розробка схем лікування остеопорозу до його клініко-рентгенологічного прояву.
Найбільш ефективним препаратом, який застосовується для профілактики і лікування остеопорозу як у хворих з різною патологією нирок, так і у реципієнтів після алотрансплантації нирки, є льфакальцідол. Альфакальцидол-хімічний попередник кальцитріолу, при надходженні в організм трансформується в активний метаболіт вітаміну D - 1,25 (OH) 2D3. Перетворення альфакальцидолу відбувається в печінці, що особливо важливо для пацієнтів з нирковою патологією. Доцільність лікування активним метаболітом вітаміну D обгрунтовано патогенетично. Ці препарати нормалізують гомеостаз кальцію, що тягне за собою зниження рівня паратиреоїдного гормону. Гістоморфометріческіе дослідження, виконані через 6 місяців від початку лікування альфакальцидол [б], підтвердили нормалізацію метаболізму кісткової тканини, зазначеним збільшенням обсягу трабекулярної кістки. Лікування активним метаболітом вітаміну D виявилося більш ефективним, ніж застосування вітамінів D2 і D3.
Механізм дії альфакальцидолу представляється наступним чином: збільшує всмоктування кальцію в кишечнику; пригнічує підвищену секрецію паратгормону; стимулює диференціювання клітин остеобластіческого і остео-кластіческого ряду; стимулює утворення кісткової тканини; нормалізує ремоделювання кістки.
У плацебо контрольованому дослідженні нами отримані обнадійливі результати лікування 33 хворих після алотрансплантації нирки альфакальцидол ( Альфа-D3-ТЕВА ) протягом 12 місяців. Хворі досліджуваної групи отримували Альфа-D3-ТЕВА у дозі 0,25 мкг на добу 2-3 рази на тиждень. Доза альфакальцидолу визначалася вихідним рівнем кальцію крові. Ефективність лікування оцінювалася клінічно та неінвазивної оцінкою маси кістки (методом DEXA, Lunar, USA). У хворих, які отримували препарат, відзначено достовірне збільшення мінеральної щільності кістки в області великого вертіла, трикутника Варда і тілах хребців. Зміни в шийці стегна виявилося недостовірним. У контрольній групі, що не одержувала лікування, спостерігалося достовірне зниження мінеральної щільності у всіх досліджуваних сегментах скелета. Результати лікування альфакальцидол ( Альфа-D3-ТЕВА ) хворих, що мали значну втрату кісткової маси і наявність таких ускладнень остеопорозу, як компресійні. переломи тіл хребців і шейкібедра, асептичний некроз голівок стегнових кісток при тривалої терапії кортикостероїдами показали, що препарат і в цих випадках має позитивний вплив на ремоделювання кісткової тканини і сприяє припиненню як втрати, зменшує ризик і частоту виникнення переломів кісток скелета і розвиток асептичних некрозів.
Таким чином, остеопороз, будучи частим ускладненням захворювань нирок і додатковою причиною інвалідизації внаслідок розвитку переломів, істотно погіршує якість життя і прогноз у хворих на ці недуги. У той же час розвиток цього захворювання не є неминучістю, якщо своєчасно застосовувати препарати, здатні впливати на процеси ремоделювання кісткової тканини, гомеостаз кальцію і нормалізацію метаболізму вітаміну D.
Список літератури
1. De-Luca H. Osteioporosis and the metabolites of vitamin D//Med. Clin. Exper. -1990.-V, 39.-Suppl. 1.-P.3-9.
2. Epstein S. Y. Action of glucocorticoid immunosuppresants on the skeleton//(Tenth Intern. Workshops on Calcified Tissues, lerusalem, Israel. March - 10 - 14, 1996) Programm and abstr. book. - P. 32.
3. Fournir A. Adynamic bone disease: is it actually a disease? Nephrol. Dial. Tpansplantant.-1995.-V.10.-Pp. 454-457//The N. Engl.J. of Medicinet. 1996. - P. 544-550.
4. Julian P.J. Rapid loss of vertebral mineral density after renal transplantation//The N. Engl. J. of Medicine. 1996.-Pp. 544-550.
5. Herziger D. Organ transplantation and osteoporosis//Curant Opinion in Pheumatol. - 1996. -V. 773. - P. 255 -261.
6. Malluche H. The role of bone biopsy in the management of palients with renal osteodystrophy//YASN. - 1994. - V. 4. - P. 1631 - 1642.