Нові підходи в діагностиці та перспективи лікування деяких видів сарком нейроектодермального гістогенезу у дітей.

Серед великої гетерогенної групи злоякісних новоутворень м'яких тканин і кісткової системи сучасні методи морфологічної, імуногістохімічної, цитогенетичної та молекулярно-біологічної діагностики дозволили виділити групу пухлин зі схожими властивостями. Проведені дослідження показали цікаві результати: пухлина Аскін, периферична примітивна нейроектодермальна пухлина (pPNET - peripheral primitive neuroectodermal tumor), естезіонейробластома представляються біологічно схожими з саркомою Юінга. Так, вони схожі за цитогенетичними [140], біохімічним і онкогенетичні властивостями [129]. Подальші дослідження дозволили виявити додаткові особливості даної групи пухлин полягають в тому, що пухлинні клітини експресують маркери нейроектодермальні і мезенхімальних диференціювання [62,72]. Гістогенез пухлинної прогресії при даних нозологічних формах залишається спірним протягом тривалого часу; висловлюються припущення про можливий початок пухлинного росту з плюріпотентних мезенхімальних клітин, міогенних або ендотеліальних клітин. Останнім часом з'явилися припущення про можливе нейроектодермальне походження даної групи пухлин [20,73]. На малюнку "Рис.1 (невральної шлях диференціювання тканин)." представлені можливі шляхи диференціювання тканин з плюрипотентні нейроектодермальне клітини.
По всій видимості, пухлинна прогресія, в даній групі захворювань, бере початок з плюріпотентних клітин нейроектодермальне тканини, здатної диференціюватися в різних напрямках (клітини ганглія, феохромоцитом, швановской клітини, нейроендокринні клітини, меланоцити). Різні варіанти локалізацій пухлинного процесу, клінічних проявів, відповіді на специфічне лікування і вірогідність первинно-метастатичного характеру процесу, роблять цю групу пухлин вкрай цікавою для досліджень [125].
А) Розвиток з плюрипотентні клітини, нейроектодермальні тканин, таких як клітини ганглія , феохромоцитом, швановской, нейроендокринні клітини, меланоцити.
В) невральної шлях диференціювання тканин у поперечно-смугастої мускулатури, пульпі зуба, кістках.
Саркома Юінга є злоякісної кісткової пухлиною і становить 10-15% від усіх кісткових пухлин у дітей і підлітків [78]. Значно рідше пухлина локалізується в м'яких тканинах. Захворювання зустрічається з частотою 0,6 випадків на один мільйон населення. Більше половини всіх хворих з саркомою Юінга знаходяться у віковому інтервалі між 10 і 20 роками [2,36]. Самий ранній вік, при якому описано дане захворювання, становить 1,9 року [97]. У хлопчиків пухлина зустрічається в півтора-два рази частіше, ніж у дівчаток. Дівчата, у яких пубертатний період починається в більш ранньому віці, хворіють у середньому на 3-4 роки раніше, ніж хлопчики. Ризик виникнення захворювання підвищується в період активного росту скелета і статевого дозрівання [33]. Клінічно саркома Юінга характеризується постійними наростаючими болями, припухлістю в області поразки, порушенням функції ураженої кінцівки. Залучення до процесу периферичних нервів призводить до появи неврологічної симптоматики [109]. У 40% випадків первинний осередок розташовується в центральних (плоских) кістках скелета, найчастіше - в кістках тазу, ребрах, хребті. У 20-30% випадків, саркома Юінга розташовується в проксимальних кінцівках і в 30-40% в дистальних [17,23,53,60].
На рентгенівському зображенні деструктивні зміни кісткової тканини, при локалізації пухлини в опорно-руховому апараті (кістковий варіант саркоми Юінга), мають відмінні риси. Процес має "повзучий" деструктивний характер. У довгих трубчастих кістках пухлину нерідко розташована в зоні метафіза або всередині діафіза. Окістя зазвичай зміщена підлягає пухлиною, в результаті чого спостерігається симптом трикутника Кодмена [1,5,133].
Макроскопічно пухлинна тканина білого кольору, м'яка, з численними ділянками некрозу і великими вогнищами крововиливів. Пухлина, як правило, викликає виникнення тромбозів і здавлює кровоносні судини, що призводить до порушення трофіки в самої пухлини і прилеглих тканинах [4].
Цитологічний саркома Юінга характеризується дрібними округлими клітинами. Ядра, переважно округлої, іноді овальної форми, займають майже всю клітину. У ядрі точковий, рівномірно розподілений хроматин, в окремих ядрах помітні гіперхромні нуклеоламі. Морфологічно саркома Юінга представлена ??численними дрібними округлими або кілька овальними клітинами, фарбували гематоксиліном і еозином. Ядра чітко виражені, з виразними базофільними нуклеоламі, цитоплазма у вигляді вузького обідка, бліда з нечіткими межами. PAS реакція звичайно, але не завжди (у 80% випадків), позитивна і вказує на присутність глікогену. Волокнистий каркас у пухлинної тканини розвинений дуже незначно, аргірофільних волокна часто відсутні або виражені тільки навколо кровоносних судин, іноді сполучнотканинні прошарки ділять солідну масу пухлини на нерівномірні часточки, дуже рідко ретикулярна тканина оточує кожну клітину, як при лімфомі. Іноді (в 10-30% випадків) клітини розміщуються у вигляді псевдо-розеток, в центрі яких є капіляри або незначна кількість некротичних клітин [4].
"Нетипова" або "великоклітинна" саркома Юінга - один з варіантів пухлини, що має морфологічні риси, властиві класичної цитологічної картині, характеристики якої зазначені вище. При даному варіанті пухлинні клітини великих розмірів, з округлими поліморфними ядрами і вираженими нуклеоламі. Цитоплазма великих розмірів з чіткими кордонами. Високий мітотичний індекс може також бути удаваним. Незважаючи на цитологічні характеристики "атипової" саркоми Юінга, даний морфологічний варіант звичайно не має прогностичного значення [91].
У 1969р. M. Tefft вперше описав внескелетную саркому Юінга у дітей, як паравертебральну круглоклітинна пухлина, що виникає в м'яких тканинах і не супроводжується ураженням сусідній кістки. Пухлина може виникати в будь-якому віці, частіше в 2-3-м десятилітті життя, однаково часто в осіб обох статей. Локалізується частіше в паравертебральной області, (включаючи грудну стінку), задньому середостінні, заочеревинному просторі, на нижніх кінцівках. Макроскопічно це м'яка многоузловой, сірувато-білого кольору на розрізі пухлина, часто з вогнищами некрозу і крововиливів. Мікроскопічна картина, як і при кісткової локалізації саркоми Юінга, характеризується вираженим дольчатий малюнком, утвореним солідним скупченнями округлих або овальних мономорфних клітин. Ядра виразні, містять ніжно дисперсний хроматин; цитоплазма бідна, погано окреслена. Митотические фігури рідкісні. Пухлина багата судинами; в ділянках дегенерації наявність товстостінних звивистих судин призводить до імітації будови гемангіоперицитоми або злоякісної гемангіоендотеліомі. Коллагановие і ретикулінові волокна визначаються у фіброзних перегородках, що розділяють пухлина на часточки. У пухлинних клітинах міститься глікоген, більше в периферичних відділах пухлини [3,90,96].
Різні варіації морфологічної картини в клітинах саркоми Юінга, внескелетного варіанти даного захворювання, є сполучною ланкою у встановленні спорідненості між типовим фенотипом саркоми Юінга і периферичної примітивної нейроектодермальне пухлиною [3,130]. ??
Периферична примітивна нейроектодермальна пухлина (пПНЕО) - це збірний термін, який включає ряд нозологічних форм: пухлина Аскін, естезіонейробластому і саму периферичну примітивну нейроектодермальні пухлина. Складають 3-9% від усіх пухлин м'яких тканин у дітей [58]. Перший опис периферичної нейроектодермальне пухлини було зроблено в 1918 році Stout [119].
Периферична примітивна нейроектодермальна пухлина зустрічається майже виключно у людей молодше 20 років, причому 75% хворих становлять жінки. Пухлина часто локалізується в ділянці сідниць, верхньої третини стегна і у верхніх кінцівках.
Макроскопічно, ця пухлина, сіро-коричневого кольору, виникає в суміжній з нервом області [55,83,90]. Мікроскопічно периферична примітивна нейроектодермальна пухлина характеризується дрібними, мономорфних, округлими і овальними клітинами, основну масу яких займають ядра. Мітотичну активність помірна. Клітини PAS-негативні, розташовуються компактними гніздами, що утворюють місцями розеткоподібні структури [3].
У 1970-х роках Askin описав кілька випадків пухлини грудної стінки, яка була названа "злоякісної дрібно круглоклітинна пухлиною торакопульмональной області", відомої в даний час як пухлина Аскін [10]. Пухлина Аскін локалізується у грудній стінці, парієтальної або вісцеральній плеврі, перикард, діафрагму або периферичних відділах легеневої паренхіми. Новоутворення може супроводжуватися больовим синдромом. Поразка ребер, як правило, носить ерозивний характер. Макроскопічно пухлина являє собою вузол часточкової виду, який найчастіше виходить з м'яких тканин грудної стінки, як правило, зв'язку пухлини з нервовими стовбурами не визначається. Мікроскопічно пухлина представлена ??мономорфних округлими або овальними клітинами, основну масу яких займають ядра. Мітотичну активність помірна. Клітини PAS-і піропіннегатівни. Вони розташовуються компактними гніздами, полями, розділеними прошарками сполучної тканини з судинами [83,85,115,121].
Естезіонейробластома - нейроектодермальна пухлина з типовою локалізацією в носоглотці. У літературі ця пухлина, описується як нейроепітеліома нюхового нерва або ольфакторной нейробластома, оскільки пухлина виходить з нюхового нейроепітелія і має недиференційовані нейроектодермальні структури. Зустрічається однаково часто в осіб обох статей. Клінічно проявляється порушенням носового дихання, носовими кровотечами, припухлістю кореня носа, іноді порушенням нюху [14]. Макроскопічно пухлина має вигляд м'якого поліповідние освіти сірувато-білого кольору з ділянками крововиливів і некрозу. Мікроскопічно виділяють три варіанти будови в залежності від ступеня диференціювання пухлинних клітин: естезіонейроцітому, естезіонейробластому, естезіонейроепітеліому. Естезіонейроцітома побудована з дрібних однотипних клітин з гіперхромними ядрами. Хроматин ядер утворює дрібну зернистість або грубі грудочки. Цитоплазма слабо базофильная, з нечіткими контурами. Клітини розташовуються тяжами і аркадами, побудованими з паралельних рядів у вигляді ниток бус. При естезіонейробластоме клітини великих розмірів, з деяким поліморфізмом, здатні складатися в псевдорозетки. Естезіонейроепітеліома характеризується епітеліальної компонуванням нейрогенних структур, утворює істинні розетки з призматичних клітин з ядрами, розташованими на різних рівнях [3,92,126].
На сучасному етапі гістологічне дослідження доповнюється новими діагностичними методами дослідженнями - цитогенетичними, імуногістохімічними. Нові діагностичні методи дозволяють провести диференційну діагностику саркоми Юінга з іншими дрібно круглоклітинна саркома (рабдоміосаркома, нейробластомою, круглоклітинна ліпосаркоми, мезенхімальної хонросаркомой та ін) [87,120].
Імуногістохімічні дослідження клітин сарком з нейроектодермальні гістогенез показало наявність в них віментин - білка який міститься у всіх мезенхімальних клітинах [34,87,89]. Клітини містять десмін (Des) - проміжну нитку скелетних м'язів (Z зона), міокарда і компактних гранул гладкої мускулатури, мускул-специфічний актин - скоротливі білки класу альфа поперечно-смугастої, гладкої мускулатури, міокарда і класу гамма гладкої мускулатури. Маркери невральної диференціювання представлені - невральних білками: нейрон специфічної енолази (NSE), хромограніном (мембранний білок сімейства кислих глікопротеїнів, що локалізується в розчиненої фракції нейросекреторних гранул), сінаптофізіном - вмісту пресинаптичних везикул нервових клітин, Leu7 (CD57) - антигенним маркером для природних кілерів, S-100 протеїном (S-100), які беруть участь у регуляції іонного обміну клітин нервової тканини; в деяких випадках визначається білок нейрофіламенти (NFTP). [9,14,16,19,21,41,60,61,74,95,96,118,122,131,132]. Маркери епітеліальної диференціювання, як правило, не виражені [89]; частіше визначаються віментин, гліальних фібрилярний кислий білок (GFAP), цитокератин - поліпептидний комплекс, що складається з 19 поліпептидів, епітеліальний мембранний антиген (EMA) - антиген, представлений комплексом цитокератинів з високомолекулярної масою ; Е-26 входить до складу колагенових волокон і позаклітинних компонентів матриці кістки [14,19,41,48,54,94,95,96,123,128,131].
Останнім часом виділено MIC 2 ген, який локалізується на короткому плечі статевих хромосом . MIC2 ген пов'язаний з активацією інсулінозалежного фактора (IGF), який діє, як потужний стимулятор аутокрінной клітинного росту і грає важливу роль в патогенезі пухлинного росту [135,143]. Найбільший інтерес викликає епітопи MIC 2 гени - р30/32 (CD99), представлений імуноглобулінами класу G1, спочатку виділений при дослідженні клітин Т клітинного лімфобластного лейкозу [29,39,64,137]. Імуногістохімічні дослідження клітин сарком нейроектодермального гістогенезу, показали дуже високу чутливість епітопів MIC2 гена - CD99 (він позитивний у 95% випадків), що може бути використано для імуногістохімічної діагностики даної пухлини [8,38,100,117].
Найбільш повне імуногістохімічне дослідження клітин пухлин нейроектодермального гістогенезу провів Cavazzana [18], який встановив, що нейрон специфічна енолази (NSE) позитивна у 95% випадків, ?2-мікроглобулін - у 77%, сінаптофізін - у 73%, S-100 протеїн - у 67%. Епітопи MIC2 гена (CD99) визначається в переважній більшості випадків [18]. Імуногістохімічні маркери, які експресуються клітинами периферичної примітивної нейроектодермальне пухлини, пухлини Аскін, естезіонейробластоми, а так само клітинами саркоми Юінга наведені в таблиці (табл.1).
Таблиця 1. Імуногістохімічні маркери, які експресуються клітинами пухлин з нейроектодермальні гістогенез.
ЕкспрессіруютсяВозможна експресія CD99
NSE
?2-мікроглобулін
Сінаптофізін
S-100 протеїн
NFTP Des
Специфічний м'язовий актин
цитокератини
Мембранний епітеліальний антиген
Гліальні фібрилярні кислі білки
Раковий ембріональний антиген
NSE - нейрон специфічна енолази; NFTP - білок нейрофіламенти;
Des - десмін; CD99 - епітопи MIC2 гена.
Таким чином, стало очевидним, що саркома Юінга, периферична примітивна нейроектодермальна пухлина, естезіонейробластома і пухлина Аскін розвиваються з плюрипотентні клітини, здатної до диференціювання в різних напрямках, що підтверджують і експериментальні дані по невральної і мезенхімальних диференціювання клітин in vitro [20,123]. Дослідженнями Schmidt і співавт. [120] доведено, що присутність невральних маркерів у хворих з саркомою Юінга є несприятливим прогностичним фактором [51,76].
Цитогенетичні та молекулярно-біологічні дослідження дозволили типировать ген саркоми Юінга (EWS), який розташовується на 22 хромосомі і складається з 6 інтронів [32,144]. Цитогенетичні саркома Юінга характеризується зворотного транслокації t (11; 22) (q24; q12) "Рис.2 (Злиття генів при транслокації t (11; 22) в пухлинах нейроектодермального гістогенезу)." [32,129].
Транслокація t (11; 22) (q24; q12). FLI1 ген локалізований на 11 хромосомі об'єднується з EWS геном 22 хромосоми. Результат транслокації - загальний FLI1/EWS ген.
Даний вид транслокації зустрічається в 85% випадків хворих на саркому Юінга.


Клонування послідовностей ДНК дозволило ідентифікувати химерний ген саркоми Юінга, отриманий при зворотній транслокації t (11; 22) (q24; q12) [24]. Аміно закінчення EWS гена 22 хромосоми плеча q12 - 5 `область EWS гена - з'єднується з карбоксильною закінченням 11 хромосоми плеча q24, представленим геном FLI1 - 3` областю FLI1 або ERG21 хромосоми [124]. Транслокація змінює зчитування інформації з EWS гена при приєднанні FLI1 гена одинадцятий хромосоми, що призводить до дисфункції транскрипції ДНК і веде до онкогенезу [25,84]. Порушення послідовностей олігонуклеотидів, що виникають при даній транслокації, призводить до смерті пухлинних клітин, що може розглядатися як можливий потенціал у розробці терапевтичного лікування саркоми Юінга [124,127].
Крім транслокації t (11; 22) при саркомі Юінга зустрічаються альтернативні варіанти - транслокація між 21 і 22 хромосомами t (21; 22) [116], дана транслокація зустрічається значно рідше (приблизно в 10% випадків). ERG ген 21 хромосоми приєднується до EWS гену 22 хромосоми. ERG ген належить до сімейства ETS факторів транскрипції. Нещодавно виділено ще один вид транслокації - t (7; 22) (p22; q12), який був описаний у разі саркоми Юінга. У результаті цього зворотного транслокації EWS ген з'єднується з ETV1 геном, який локалізується в 22 локусі довгого плеча 7 хромосоми [63]. Крім того, в клітинах саркоми Юінга виявлено інші цитогенетичні порушення - t (1; 16); der (16) t (1; 16) з частковою трисомією 1q; der (16) t (1; 16) (q21; q13) [ 31,86,139]; трисомія 8 хромосоми [86]. Дослідження плоду хромосом при саркомі Юінга дало суперечливі результати. Достовірно доведено лише те, що анеуплоїдні набір хромосом погіршує прогноз. Тетраплоїдів, яка часто зустрічається при даній патології, не є значимим чинником прогнозу [25].
Кон'югація EWS гена з іншими генами може приводити до виникнення різних варіантів злоякісних новоутворень, наприклад, десмопластіческой круглоклітинна пухлини, при якій виявляється t (11; 22 ) - транслокація між EWS геном 22 хромосоми та WT1 геном на 11 хромосомі [71].
Дослідження цитогенетичних аномалій в злоякісних пухлинах м'яких тканин призвело до цікавих результатів. Периферична примітивна нейроектодермальна пухлина, естезіонейробластома і пухлина Аскін мають схожі з саркомою Юінга цитогенетичні порушення (табл.2). ??
Цитогенетичних, для периферійної примітивної нейроектодермальне пухлини, характерні транслокації t (11; 22) (q24; q12); t (21 ; 22) (q22; q12) [129]. У деяких випадках при пухлині Аскін зазначено подвоєння мутантної хромосоми має t (11; 22) [115]. Клітини естезіонейробластоми характеризується аномаліями каріотипу, аналогічним аномалій виявленим в клітинах саркоми Юінга - t (11; 22) (q24; q12) [21,101].
Таблиця 2. Цитогенетичні аномалії, що визначаються в клітинах саркоми Юінга і деяких видах сарком з нейроектодермальні гістогенез.
Нозологічні формиТранслокаціяГени злиття Саркома Юінга t (11; 22) (q24; q12)
t (21; 22) (q22; q12)
t (7; 22) (p22; q12)
t (1; 16)
der (16) t (1; 16) з частковою трисомією;
der (16) t (1; 16 ) (q21; q13);
трисомія 8 хромосоми EWS-FLI1
EWS-ERG
EWS-EVT1 Периферична примітивна
нейроектодермальна пухлина та
пухлина Аскін t (11; 22) (q24; q12)
t (21; 22) (q22; q12) EWS-FLI1
EWS-ERG Естезіонейробластома t (11; 22) (q24; q12) EWS-FLI1
Таким чином, останні досягнення в дослідженнях саркоми Юінга, естезіонейробластоми, примітивної периферичної нейроектодермальне пухлини виявили ідентичні онкогенетичні, цитогенетичні, імуногістохімічні властивості даних новоутворень. Це дозволило дослідникам об'єднати їх у єдину групу - пухлини з нейроектодермальні гістогенез [17,82]. Цитогенетичні та імуногістохімічні методи дослідження допомагають провести диференційну діагностику з іншими пухлинними захворюваннями, при світлооптичної мікроскопії яких можуть виникнути діагностичні труднощі.
Вибір стратегії лікування, з практичної точки зору, визначається клінічною групою хворого, яка по суті означає стадію захворювання. Клінічні групи формуються з урахуванням факторів прогнозу, виявлених у пацієнтів. Оскільки раніше саркома Юінга, периферична нейроектодермальна пухлина, естезіонейробластома, пухлина Аскін розглядалися як гетерогенні захворювання, єдиних факторів прогнозу для всієї сукупності хворих з пухлинами нейроектодермального гістогенезу в даний час не розроблено, узагальнені дані, в залежності від нозологічної форми новоутворення, представлені в таблиці (табл. .3).
Таблиця 3. Прогностичні ознаки для хворих пухлинами нейроектодермального гістогенезу.
ПризнакБлагоприятныйНеблагоприятныйСаркома Юінга (кісткова локалізація) [43,45,47,51, 59,61,81,99,102] Пол ЖенскійМужской Локалізація ДістальнаяЦентральная Максимальний розмір
первинної пухлини Менше 10 см.Более 10 см. Віддалені метастази Чи не виявлениВиявлени Рівень ЛДГ
сироватки кровіНормальний рівень ЛДГВисокій рівень ЛДГ Кількість лімфоцитів
периферичної крові> 1,5 х 109/л <1,5 х 109/лЕстезіонейробластома [2,11,70,141] РаспространенностьОпухоль обмежена носової полостьюРаспространеніе пухлини за порожнину носа та пазух Віддалені метастазыОтсутствуютВыявленыпПНЕО, пухлина Аскін, саркома Юінга (внескелетная локалізація) [75,113,115] Максимальний розмір
первинної пухлини Менше 5 см.Более 5 см. Віддалені метастазиНе виявлениВиявлени Обсяг операцііУдалено 100% опухоліУдалено менше 50% пухлини
Для хворих з саркомою Юінга, як показали дослідження Німецького товариства дитячих онкологів (CESS), найбільш значимими факторами прогнозу є: розміри і локалізація первинного пухлинного вогнища; рівень лактатдегідрогенази сироватки крові; підлогу хворого; можливість радикального видалення первинної пухлини. Результати регресійного аналізу Кокса показали, що сприятливий прогноз, в першу чергу, пов'язаний з можливістю радикального видалення пухлини. Сприятливим стала локалізація пухлини в дистальних відділах довгих трубчастих кісток. Великі розміри первинної пухлини є несприятливим фактором прогнозу [56]. Оскільки високий рівень лактатдегідрогенази корелює з великим розміром первинної пухлини і поганим прогнозом, несприятливим є високий вміст лактатдегідрогенази у сироватці крові. Таким чином, обсяг пухлини є найбільш важливим фактором у визначенні прогнозу для хворих на саркому Юінга [46,60,81].
У 20% хворих з саркомою Юінга, з очевидно обмеженою пухлиною при первинній діагностиці виявляються метастази [15,35,59 , 99,142]. У ряді зарубіжних робіт наводяться дані про ранню діагностику віддалених метастазів у кістковий мозок при клінічно здаються локалізованих формах пухлинного процесу [57]. Метастазування частіше відбувається в легені, плевру, кістки, регіонарні лімфатичні вузли [136]. Прогноз для хворих, з виявленими метастазами в легені, відносно сприятливий, в порівнянні з іншими локалізаціями віддалених метастазів. Це пояснюється можливістю їх оперативного видалення. У групі хворих з виявленими віддаленими метастазами в інші органи і системи, дворічна виживаність склала менше 10% [46,134].
Для хворих з пухлиною Аскін, саркомою Юінга (мягкотканной локалізацією) периферичної примітивної нейроектодермальне пухлиною, зазвичай використовуються фактори прогнозу, досліджені для пацієнтів з рабдоміосаркома. Так, основними прогностичними факторами є резектабельних і розміри пухлини [75,85,112,113].
У хворих з естезіонейробластомой, примітивної периферичної нейроектодермальне пухлиною, пухлиною Аскін місцеві процеси переважають над віддаленим метастазуванням, тим не менше, дані пухлини здатні до великого й віддаленому метастазування [1,2]. Найбільш типовими локалізаціями віддаленого метазтазірованія є легкі [6,106,107,111], так само можливо метастатичне ураження плеври, печінки, кісткового мозку, печінки, кісткової тканини [3]. Є дані, що частота віддалених метастазів зростає в міру збільшення розмірів первинної пухлини [112].
Лікувальна тактика хворих з пухлинами нейроектодермального гістогенезу включає комплексний підхід до терапії.
Хірургічний метод лікування, як для пацієнтів з саркомою Юінга [80] , так і для хворих з пухлиною Аскін, естезіонейробластомой, периферичної примітивної нейроектодермальне пухлиною, залишається актуальним і сьогодні [6,69]. Приблизно половина пацієнтів з локалізованим процесом отримують хірургічне посібник, у разі операбельності пухлини. У пацієнтів з локалізацією первинної пухлини в м'яких тканинах хірургічне видалення пухлини є основною метою лікування. Тим не менш, клінічні спостереження показують, що після видалення пухлини, частота місцевих рецидивів досягає 60-90% [107,108,109]. Калічать види оперативного втручання, при кісткових локалізаціях пухлини в даний час, застосовуються значно рідше. Комбінація променевої терапії і радикального хірургічного лікування забезпечує п'ятирічну виживаність у 74% хворих. Тоді як, проведення тільки променевої терапії або тільки хірургічного лікування, забезпечує трьох льотну виживаність у 27% і 37% хворих відповідно [142].
Традиційно внаслідок радіочутливості пухлин нейроектодермального гістогенезу, променева терапія відіграє важливу роль у досягненні місцевого контролю над пухлиною [ 26,27,103,104,141]. Однак, досягнення тривалої безрецидивної виживаності завдяки широкому впровадженню системної хіміотерапії, на тлі відносних невдач місцевого променевого лікування стала більш актуальною [60,105,110]. Невдачі місцевого лікування викликають суперечки з приводу свідчень до проведення променевої терапії [66,67]. У хворих з естезіонейробластомой, пухлиною Аскін, периферичної примітивної нейроектодермальне пухлиною, внекостной локалізацією саркоми Юінга показаннями до проведення променевої терапії є часткова резекція первинної пухлини [77], при даних ситуаціях, сумарні дози променевого навантаження складають 40-55гр. [42,70,106,107,114]. Показаннями до проведення променевої терапії при кісткових локалізаціях саркоми Юінга є [66,67]:
- локалізація первинної пухлини в нерастущей кістки;
- обсяг хірургічного посібника - резекція, крайова резекція;
- легеневі метастази;
- множинне ураження кісток:
Відносними протипоказаннями до проведення променевої терапії є: локалізація первинної пухлини в зростаючій кістки, можливість радикального видалення первинної пухлини єдиним блоком [136]. Негативна динаміка, з боку первинної пухлини, на тлі проведення променевої терапії, а так само первинно масивна пухлина змушує розширити список протипоказань для проведення променевої терапії [28,60,136]. Значення післяопераційного опромінення після широкої радикально виконаної операції і сприятливого гістологічної відповіді на попередню хіміотерапію в даний час є об'єктом клінічного вивчення з метою вироблення індивідуальних підходів у лікуванні [28,136]. Післяопераційна променева терапія необхідна для запобігання мікро-і макроскопічного рецидивування [59].
План променевої терапії повинен грунтуватися на первинній поширеності пухлини [12]. Променева терапія проводиться в стандартних режимах дистанційної гамма терапії, при локалізованих процесах протягом 4-5 тижнів, сумарна доза 40-45Гр. Стандартний обсяг опромінення включає проекцію первинної пухлини з захватом на 3-5 см. зони опромінення поза пухлини. Терапевтична методика включає дробове фракціонування в дозі від 1,8 до 2гр на день, п'ять днів на тиждень. На кісткову тканину сумарна вогнищева доза доводиться до 55-60гр. Доза опромінення повинна бути пов'язана з розміром пухлини, вибором фракціонування променевої терапії, ефективністю попередньої хіміотерапії. Зниження дози променевої терапії пов'язано, перш за все, з проблемою пізніх функціональних порушень в опромінюваному органі і високим ризиком виникнення вторинної пухлини [7,79]. Зниження дози променевого навантаження можливо при невеликій масі пухлини, хорошою відповіддю на початкову хіміотерапію, після радикально виконаного оперативного етапу лікування. Після операції дози 40-45Гр фактично можуть розглядатися, з точки зору лікувального патоморфозу, як адекватні лікувальним, тобто такі дози променевої терапії здатні впливати на мікроскопічному рівні [7,13,27,28,30,93]. При метастатичному ураженні легень, після хірургічного етапу (видалення метастазів), променева терапія на легкі проводиться в дозі 12-15гр з опроміненням всієї легені.
Методика гіперфракціонного опромінення з одночасним проведенням лікарської терапії не продемонструвала поліпшення виживаності в групі хворих отримали лікування за даною методикою [28]. Перспективи розвитку променевих методів лікування пов'язують з використанням гіперфракціонного опромінення - часте, дробове опромінення (від 1,2 до 1,6 Гр. Два рази на день, з інтервалом 6 годин). Сумарна доза опромінення, на первинну пухлину, при даній методиці складає 50-60гр. [27,30,56].
Поки немає рандомізованих досліджень при яких би оцінювали роль ад'ювантної хіміотерапії у дітей з периферичної примітивної нейроектодермальне пухлиною, пухлиною Аскін, естезіонейробластомой. У той же час опубліковано, щонайменше, 12 рандомізованих проспективних досліджень з цієї проблеми стосовно до дорослим. За даними цих досліджень можна говорити про збільшення загальної п'ятирічної виживаності у пацієнтів, які отримали ад'ювантна хіміотерапію порівняно з пацієнтами, у яких цей етап лікування не проводився [6,98,106,115]. Найбільш ефективним в лікарській терапії даних нозологічних форм є адріаміцін, іфосфамід, етопозид, вінкристин, циклофосфамід, вінкристин [6,35,77,98,106,108,109,111].
Додавання до оперативних і променевим методам лікування, у пацієнтів з кістковою локалізацією саркоми Юінга, ефективного хіміотерапевтичного етапу лікування дозволило збільшити безрецидивну виживаність - до рівня 50-75% [27,93,105]. До тих пір, поки поліхіміотерапія не стала доступна для лікування даної категорії хворих, локальна терапія хірургічним методом (резекція пухлини) або променева терапія приводили до драматичних результатів. Більше 90% пацієнтів вмирали у перші п'ять років від початку захворювання, навіть у тих випадках, коли безпосередньо після променевої терапії у пухлинній масі відбувалося за даними гістологічного дослідження від 50% до 75% лікувального патоморфозу [38,60].
Найбільш ефективними лікарськими засобами при лікуванні хворих з кістковою локалізацією саркомою Юінга є препарати наступних груп: протипухлинні антибіотики (антрациклінового ряду, дактіноміцін), рослинні алкалоїди, алкілуючі агенти, азотисті препарати, інгібітори топоізомерази II. У неоадьювантной хіміотерапії виявлено перевагу режиму з використанням чотирьох препаратів (адріаміцін, циклофосфан, дактіноміцін і вінкристин) в порівнянні з режимом, що використовують три препарати (циклофосфан, дактіноміцін і вінкристин), що було виразно зареєстровано в ефективності терапії 70-х років [44,49,138 ]. Ефективність інтенсивної високодозової терапії і помірно дозованої безперервної, за даними аналізу міжнародної дослідницької групи IESS, показало перевагу у виживаності при інтенсивних режимах хіміотерапії [13]. На основі цих результатів комбінація чотирьох лікарських препаратів (адріаміцін, циклофосфан, дактіноміцін і вінкристин), використовуваних у високих дозах у вигляді циклів поліхіміотерапії, може розглядатися як стандартна терапія [13,65,93]. E. E. et al. et al. vol. et al. et al. et al. et al. B. II. et al. A. M. B. B. et al. et al. 16. et al. et al. et al.