Лікування муковісцидозу У ДІТЕЙ.

MB - аутосомно-рецесивне (а/р) моногенне захворювання, обумовлене мутацією гена трансмембранного регулятора MB (МВТР). Характеризується порушенням секреції екзокринних залоз життєво важливих органів з ураженням насамперед дихального і шлунково-кишкового трактів, важким перебігом і несприятливим прогнозом/1,2,3/. Частота гена досить висока - 1:1500 населення/12/. Імовірність народження хворої дитини за європейськими даними становить 1:2000 - 1:2500 новонароджених. У азіатів MB зустрічається значно рідше, ніж у європейців/13/. Число діагностованих хворих у розвинених країнах - 7-8:100000 населення, з них хворі старше 18 років складають 20-32%/8/. У Росії велика частина цих хворих поки не виявляється або виявляється в запущеній стадії хвороби і поширеність MB за нашими статистикам не перевищує 1:100000 населення. За розрахунками медико-генетичного центру РАМН вона повинна бути 1:12000 новонароджених/4/.
Після перших описів MB вважався фатальним захворюванням, тому що більшість дітей не переживало 5-річний рубіж. Ще в 80-х рр.. 80% хворих не досягало віку 20 років/13/. У сучасних умовах очікувана тривалість життя хворих виявляється вище і визначається різними рівнями розвитку товариств, розумінням проблеми, ступенем організації спеціалізованих центрів. У США, Великобританії, Австралії новонародженим з MB гарантується 40 років життя, в інших розвинених країнах - в середньому 3, в Латинській Америці -10 років (95% хворих MB в цьому регіоні не виявляється), в Росії, за результатами роботи центру MB на базі Російської дитячої лікарні (Москва), - 16 років. Тому все більше число лікарів стикається проблемою MB і вони повинні чітко представляти основні принципи ведення таких пацієнтів.
MB - результат дефекту синтезу білка, що виконує роль хлоридного каналу, який бере участь у водно-електролітному обміні епітеліальних клітин дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, печінки, репродуктивної системи. У зв'язку з нездатністю дефектного білка адекватно виконувати роботу хлоридного каналу всередині клітини накопичуються іони СГ. У просвіті вивідних проток змінюється електричний потенціал, в клітку спрямовується іон натрію. Останній виконує роль насоса, що обумовлює посилене всмоктування води з навколоклітинний простору/7/. У результаті згущується секрет більшості залоз зовнішньої секреції, не може його евакуація, в органах виникають вторинні зміни, найбільш серйозні - в бронхолегеневій системі. У стінках бронхіального дерева розвивається хронічне запалення різного ступеня, руйнується сполучно-тканий каркас, формуються бронхіол-і бронхоектази. В умовах постійної обструкції в'язкою мокротою і прогресуючої деструкції легеневої паренхіми бронхоектази стають поширеними, наростає гіпоксія, розвивається легенева гіпертензія і "легеневе серце". Патогенез MB включає в себе й інші механізми. Нейтрофіли, залучені в дихальні шляхи, збільшують кількість гнійної мокроти. Руйнуються, гранулоцити звільняють ДНК, також збільшує в'язкість мокротиння. Ендо-і панбронхіту передує вірусне ураження носоглотки, гортані і бронхів, що приводить до загибелі клітин миготливого епітелію і відкриває шлях для мікробної флори. Як ушкоджують агенти заявляють про себе бактерії, особливо синьогнійна паличка, і ендогенні протеази, перш за все еластаза. На ранніх стадіях MB в мікробному пейзажі бронхів переважає стафілокок, пізніше - синьогнійна паличка, що пояснюється здатністю патологічного білка MB змінювати умови формування та кількісний склад "Сахаров" на поверхні епітеліальної клітини дихальних шляхів. Це полегшує адгезію мікробів, особливо синьогнійної палички/11, 15, 16/.
Бронхолегеневі зміни переважають в клінічній картині і визначають прогноз у 95% пацієнтів/13, 16/. У пам'яті лікарів MB традиційно асоціюється насамперед із патологією легень, однак він являє собою системне захворювання з ураженням шлунково-кишкового тракту, інших систем і органів. У 8-20% гомозиготних випадків MB маніфестує з народження меконіальний ілеусом з можливим виходом в меконіальний перитоніт. У менш трагічних ситуаціях стілець багатий, з сильним запахом, "жирний". Це - результат ураження підшлункової залози з синдромом мальабсорбції та дистрофією. На пізніх стадіях розвивається цукровий діабет. Ехографіческі підшлункова залоза щільна, зменшена (!) В розмірах. У 13% ??хворих змішаною і кишкової формами MB розвивається цироз печінки. У 5-10% хворих виявляють біліарний цироз з портальною гіпертензією. Ехографіческі цироз печінки проявляється збільшенням ехогенності паренхіми печінки (наближається до щільності діафрагми і навіть порівнюється з нею), дифузної неоднорідністю малюнка, ослабленням ехосигналу за органом (феномен аттенуаціі), зменшенням судинного малюнка на периферії печінки, спленомегалією, портальною гіпертензією і асцитом. У цілому ж, клінічно, лабораторно, інструментально і морфологічно зміни печінки виявляють у 86% хворих/2, 15, 16/.
Т.к. уражаються всі органи, що містять слізьпродуцірующіе залози, то типові колитический синдром, хронічний холецистит, сінуіти.
Коли-то лікування MB зводилося до вигодовування дитини сумішшю яєчного жовтка і коньяку (останній емпірично використовувався як емульгатор жирів). В даний час картина кардинально змінилася, що і призвело до істотного збільшення тривалості життя і поліпшення її якості. Лікування вимагає комплексного підходу. Воно повинно проводитись у спеціалізованих центрах і під їх контролем. Дитина має отримувати калорійну їжу, багато рідини, достатній час проводити на свіжому повітрі, зберігати фізичну активність. Лікувати дитину неможливо без тісної співпраці з батьками та самою дитиною. Тому батьки повинні бути поінформовані про суть захворювання, характер і особливості перебігу процесу, методи лікування, навчені діагностиці погіршень, ряду лікувальних і реабілітаційних методів. Сам дитина повинна знати мету проведених втручань, активно брати участь у них, проводити самомасаж, знати і використовувати принципи дихальної гімнастики, самостійно застосовувати травні ферменти, ліки, використовувати інгалятори. Необхідно ефективно очищати бронхіальне дерево від в'язкої мокроти, боротися з інфекцією і забезпечити хороший фізичний розвиток хворого. Кинезотерапия включає позиційний дренаж, клопф-масаж, вібрацію, спеціальні дихальні вправи, активні цикли дихання, форсовану експіраторну техніку, аутогенний дренаж. Це досягається наступними методиками.
- Вправи на глибоке дихання допомагають видалити мокротиння з легких. Пацієнт повинен розслабити плечі, зробити глибокий вдих легкий, щоб нижня частина грудної клітки збільшилася і розширилася. Після цього слід глибокий легкий видих, щоб грудна клітка прийняла колишні розміри (не форсувати!).



- Постуральний дренаж. Пацієнт приймає положення, що забезпечує відтік мокроти з певної частки легені. Проводиться або масажування проекції цієї частки, або поплескування. Поплескування проводиться всієї долонею, кисть вільна, розслаблена. Під час поплескування грудей спочатку повинне стосуватися підставу кисті, а потім вже пальці. Так поплескують одну частку за одною, видаляючи звідти мокротиння. Поплескування має проводитися досить твердо, але воно не повинно завдавати болю. Процедура час від часу переривається для дихальної вправи і відкашлювання мокроти.
- Вібрація. Вібрація допомагає руху мокротиння з дрібних дихальних шляхів у більш великі. Після того, як дитина зробив глибокий вдих, лікар або батько повинен м'яко, але твердо струшувати грудну клітку на видиху. Старші діти можуть самі навчитися струшуванні.
- Форсований видих використовується для очищення легенів від слизу. Вдих має бути звичайним, а видих - з напругою. Для контролю використовується видих на дзеркало з відстані 5-15 см (залежно від віку дитини і тяжкості стану). Якщо скло запітніє, то видих здійснений правильно. В кінці видиху можна стиснути краю грудної клітини. Рекомендується здійснювати не більше 2 форсованих видиху поспіль.
- Відкашлювання має завершувати дихальні вправи. Кашляти треба не більше 2-х разів поспіль.
Крім того, проводиться дихання з позитивним тиском на видиху. Остання процедура проводиться під контролем лікаря, тому що можливі ускладнення аж до пневмотораксу. Обов'язкове застосування бронходилятаторов, муколітіки (див. нижче).
Легенева патологія. Часте застосування антибіотиків. Вони повинні призначатися при ранніх ознаках активації запалення з тривалістю курсів до 2-3 тижнів. Багато антибіотиків, ефективні по відношенню до псевдомонадами, вимагають внутрішньовенного введення. При псевдомонадной інфекції (за антибіотикограмі!) Ефективні аміноглікозиди, цефалоспорини 3-го покоління, фторкінолони. Деякі з цефалоспоринів і тобраміцин можуть застосовуватися в інгаляціях. Останній у дозі 300 мг незалежно від віку 1 раз/добу. При стафілококовому обсеменении ефективний котрімаксозол, але кліренс його у пацієнтів з MB підвищений, тому треба збільшити звичайну терапевтичну дозу.
Муколитики - неодмінний атрибут терапії MB. Призначають як всередину, так і в інгаляціях: N-ацетилцистеїн 300-1200 мг/добу. (Передозування препарату веде до лізису слизової). Найбільш ефективний препарат цієї групи - флуіфорт, що відноситься до мукорегуляторам. Поряд зі зміною в'язкості слизу, він нормалізує і функцію війок дихального епітелію. Дуже широко використовуються амілорид (блокатор натрію) або ПУЛЬМОЗІМ (альфа-ДНКаза, вироблена фірмою "Хофман-Лярош"). Препарат розщеплює позаклітинне ДНК, що міститься у великій кількості у в'язкому бронхіальному секреті, практично не всмоктується і не кумулює. Бронхоскопічне введення муколітіки з подальшою аспірацією секрету і антибіотиків в кінці процедури бронхіального лаважу (з дисперсією ультразвуком) - ефективний шлях ендоскопічного введення препаратів. Сучасні методики трансназальная гнучкою бронхоскопії дозволяють застосовувати процедуру амбулаторно.
У випадках бронхоспастического синдрому - інгаляції бетаміметіков (тривале застосування може призвести розвитком аритмій і дилятационной кардіоміопатії), а також кортікостероід'ов (системне у вигляді альтерніющего курсу або в інгаляціях) з метою зменшити запальні процеси в легенях, нестероїдних протизапальних препаратів. Ці препарати знижують запальні реакції бронхіального дерева, які приносять іноді більше шкоди, ніж власне інфекційний агент. З цієї точки зору виправдане застосування альфа-1-антитрипсину, сироваткового лейкоцитарного інгібітора протеаз, антіцітокінов. Альтернативні хлоридні канали відкривають АДФ і УДФ (уридиндифосфат).
Панкреатична недостатність. Хороший нутритивні статус одна з основних цілей в лікуванні дітей з MB. Необхідна постійна ферментна терапія. Пацієнти з хорошим фізичним розвитком мають кращий прогноз. Вони активніше, краще переносять фізичні навантаження, мають кращі показники функції зовнішнього дихання та імунітету. Харчування має перевищувати вікові калорійні норми на 15-20%. Воно повинно містити підвищену концентрацію вітамінів і мікроелементів. Білкова дієта без обмеження жирів за умови замісної ферментної терапії. Ефективні (по наростаючій) панкреатин/мезим-форте/панзітрат/"Креон". Останні два у вигляді гранул і мікротаблеток з рН-чутливою оболонкою. Доза індивідуальна. Зазвичай починають з 2-6 тис од. ліпази на кг/маси/добу. Підвищують поступово, виходячи з характеристик стільця, показників ваги дитини.
Перевищення дози призводить до подразнення слизової кишечника, запалення. У вкрай рідкісних випадках можливі постзапальні стриктури товстої кишки. Хороший ефект при ураженні печінки (холестаз, предцірроз, цироз) надає призначення урсодезоксихолевої кислоти в поєднанні з таурином.
Таким чином, патогенетичними принципами терапії MB є санація бронхо-легеневого апарату, травної системи, активна замісна терапія.


Підписи авторів:
1. Капранов Микола Іванович, доктор медичних наук, керівник науково-клінічного відділу муковісцидозу НДІ клінічної генетики МГНЦ РАМН.
2. Делягін Василь Михайлович, доктор медичних наук, професор, зав. поліклінічним відділенням РДКБ.
3. Кірдаков Федір Іванович, доцент кафедри дитячих хвороб ММА ім. І. М. Сєченова.
Листування вести:
109387, Москва, вул. Краснодарська, 5/115, кв. 14. Делягін Василь Михайлович. р.т. 936-91-57 д.т. 351-30-76 email: id3mail@aha.ru
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Капранов Н.І., Рачинський С. В. Муковісцидоз, М. - 1995. - 188 с.
2. Капранов Н.І., Каширська Н.Ю. Актуальні проблеми муковісцидозу. Педіатрія/1998. - 1. - Її. 61 - 66.
3. Консенсунс по муковісцидозу. Медична газета, 1995. - 41. - 02.06.95.
4. Петрова Н.В. Матеріали науково-практичної конференції РДКБ, М. - 1995. - С.96.
5. Потапова О.Ю. Молекулярно-генетичний аналіз кістозного фіброзу в Росії. Автореферат ... к.м.н./С.-ПТБ, 1994. - 24 с.
6. Becker D. Vademecum Labordiagnostic. Berlin, 1987. - 334 ss.
7. Dean Т., Dai Y., Shute K., e.a. Pediatric Research, 1993. -V.34. - Pp. 159 - 161.
8. Dodge J., Brock D., Widdicombe J. Cystic Fibrosis. UK, 1994. - P. 3.
9. Fanconi G., Uelinger E., Knauer C. Das Coeliakie-Syndrom bei angeborener zystischer Pancreasfibrose und Bronchiektasien. Wiener med. Wochenshrift, 1936. - Bd. 86. - Ss. 753 - 756.
10. Fick R., Rabbins R. Pediatric Research, 1995. - V.20 '. - P. 1258.
11. Hodson M., Geddes D. Cystic fibrosis. London, 1995. - P. 439.
12. Illing St. Mukoviszidose. У кн. Paediatrie. Stuttgart, 1993. - Ss. 437 - 440.
13. Kopelman H., Davies M. Cystic fibrosis. in: Current Pediatric Therapy, Philadelphia, 1993, 4-th Ed. -Pp. 135 - 139.
14. Leiber G. Die klinischen Syndrome. Muenchen, 1993. - Bd.1, 2.
15. Welsh M., Smith A. Cystic fibrosis, N.Y., 1995. - Pp. 36 -43.
16. WHO/HGN/IGF (M) A. Guidelines for the Diagnosis and Mangement of CF., Geneve, 1996. - P. 59.