Дилатаційна кардіоміопатія сьогодні.

Список скорочень:
БАБ - бета-адреноблокатори
ІАПФ - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
ДКМП - дилатаційна кардіоміопатія
ХСН - хронічна серцева недостатність
Вперше термін "кардіоміопатія" був запропонований W. Bridgen в 1957 р. Відповідно до його визначення кардіоміопатія - це група хвороб міокарда невідомої етіології некоронарогенного походження. Протягом тривалого часу це поняття неодноразово змінювалося, породжуючи плутанину в термінології. У наслідок, завдяки впровадженню сучасних методів діагностики, як інвазивних, так і неінвазивних, вдалося встановити походження багатьох кардіоміопатій, і Всесвітньою Організацією здоров'я запропоновані класифікації, остання з яких представлена ??в 1995 р. [1] і ділить кардіоміопатії на:
1. Дилатаційну.
2. Гіпертрофічну.
3. Рестриктивную.
4. Специфічну (метаболічні, запальні, ішемічні, клапанні та ін.) До метаболічним відносяться діабетична, алкогольна кардіоміопатія та інші.
5. Аритмогенної кардиомиопатию правого шлуночка.
6. Неклассіфіціруемие кардіоміопатії (фіброеластоз та ін.)
Таким чином, кардіоміопатії - це неоднорідна група хронічних захворювань у більшості випадків невідомої етіології, за винятком специфічних. Специфічні кардіоміопатії за структурно-функціональним станом міокарда ближче до дилатаційною. Однак вони не відповідають визначенню дилатаційною кардіоміопатії. У зв'язку з цим не вщухають суперечки щодо того, чи мають право на існування ішемічна, діабетична кардіоміопатії та ін В даний час в зарубіжній літературі часто зустрічаються ці терміни. На наш погляд використання цих термінів необхідно, тому що це спрощує розуміння тяжкості стану хворого, у конкретного хворого є виражена дилатація з різким порушенням скоротливої ??функції лівого шлуночка. Проте не можна в цих ситуаціях використовувати термін "дилатаційна кардіоміопатія" (ДКМП).
ДКМП будучи найпоширенішою, зустрічається у всіх країнах світу. Наявні до недавнього часу розбіжності з питань визначення кардіоміопатій і відсутність чітких діагностичних критеріїв ДКМП обумовлюють труднощі проведення епідеміологічних досліджень у цій області, у зв'язку з чим на сьогоднішній день точні дані про поширеність ДКМП і захворюваності населення відсутні, оскільки більшість досліджень носять ретроспективний характер і грунтуються на аналізі лише точно встановлених діагнозів без урахування ранніх стадій хвороби. За результатами таких досліджень можна приблизно судити про частоту виникнення ДКМП. Питома вага ДКМП серед інших кардіоміопатій становить 60%. У цьому відношенні не втратило свого значення висловлювання М. М. Мухарлямова: "Необхідні серйозні епідеміологічні дослідження, які дозволять з'ясувати істинний стан справ. Важливість цієї проблеми підкреслюється і тим, що хворі ДКМП швидше, ніж при інших некоронарогенних захворюваннях міокарда, стають стійкими інвалідами" [2].
Патогенез ДКМП
В даний час великий інтерес представляють ДКМП не встановленої етіології, так звані ідіопатичні ДКМП. Численні дослідження останнього десятиліття орієнтуються на вивчення їх етіопатогенезу, і в цьому аспекті розглядаються гіпотези хронічної вірусної інфекції, аутоімунного впливу та генетичної детермінованості [2-8]. Стали доступні молекулярно-біологічні технології (в тому числі, полімеразна ланцюгова реакція), за допомогою яких виявлена ?? роль ентеровірусів , зокрема, групи В коксаківірусов [2, 5, 9, 10], у патогенезі ДКМП. Незважаючи на високу чутливість та специфічність цих технологій, частота виявлення вірусів варіює від 0 до 40% [8]. У дітей у віці від 1 дня до 19 років з бистроразвівающейся дилатацією лівого шлуночка та його дисфункцією вірусний геном виявлявся у 68% випадків, причому ентеровірус зустрічався в 30% випадків, аденовірус - у 58%, герпесвірус - 8%, цитомегаловірус - у 4% [8].
Аутоімунні вплив на розвиток ідіопатичною ДКМП вивчено більше на гуморальному імунітет. Є повідомлення про наявність кардіальних органоспецифічних аутоантитіл [11], таких як антіміозін, антіактін, антіміолемма, анти-альфа-міозин і анти-бета-міозин важких ланцюгів, останні дві характеризуються високою специфічністю для кардіоміоцитів і вставних дисків. Виявлено також анти-аденозин-дифосфат-аденозин-трифосфат, який представляє антитіла до мітохондріальній мембрані кардиомиоцита [8] і надає несприятливий вплив на функціонування мембранних кальцієвих каналів, що в свою чергу призводить до порушення метаболізму міокарда. Однак подібні відкриття є лише наслідком причинного фактора, який ще необхідно встановити.
Слід зазначити, що кардиоспецифических антитіла в більшості випадків виявлялися при сімейних ДКМП, отже генетичні фактори можуть мати велике значення в розвитку ідіопатичної ДКМП, що стало очевидно в результаті багатьох робіт .
Найважливішим відкриттям для медицини стала можливість молекулярної генетики ідентифікувати гени, відповідальні за розвиток тих чи інших захворювань. З цієї точки зору великі успіхи досягнуті при вивченні генетичного базису ідіопатичних ДКМП. Приблизно третина випадків ідіопатичних ДКМП визначені як сімейні [12], при яких переважно превалює аутосомно-домінантне успадкування (аутосомно -домінантні ДКМП). Поряд з аутосомно-домінантними описуються аутосомно-рецесивні, Х-зчеплені, мітохондріальні ДКМП [13].
Аутосомно-домінантні форми характеризуються клінічної варіабельністю і генетичною гетерогенністю. Ці форми асоціюються з шістьма різними локусами [13, 14]: так звана проста ДКМП - з локусами 1q32, 2p31, 9q13, 10q21-q23, тоді як ДКМП з порушеннями провідності - з локусами 1q1-1q1, 3p22-3p25, причому невідомо, за синтез яких кардіальних білків відповідають ці локуси. Встановлено, що мутації кардіального актину локалізуються в локусах 9q13-22 і 1q32 [13], а також в локусі 15q14 [15].
Мітохондріальні ДКМП є наслідком аномалії мітохондріальної структури та дисфункції процесу окисного фосфорилювання [16]. Як відомо, мітохондрії мають власну ДНК, яка містить усього лише 37 генів, і свої механізми транскрипції і трансляції. Мітохондріальні ДНК відрізняються від геномних ДНК тим, що перші не мають інтронів, захисних гістонів, ефективних ДНК-відновних систем, отже частота мутацій мітохондріальних ДНК в 10 разів вище, ніж в ядерних геномних ДНК [17]. У кожній мітохондрії є одиночна хромосома, що кодує ряд ферментів (13 з 69), що беруть участь у механізмі окисного фосфорилювання. Отже, внаслідок мутації порушується енергетичний обмін кардіоміоцитів, що веде до розвитку ДКМП.
Описано точкові мутації і множинні делеції в мітохондріальних ДНК як при спорадичних випадках ДКМП, так і при сімейних. Багато мітохондріальні міопатії асоціюються з неврологічними порушеннями: мітохондріальні ДКМП зустрічаються при таких мітохондріальних синдромах, як синдром HELAS (мітохондріальна міопатія, енцефалопатія, лактацидозу, епізоди порушення мозкового кровообігу), MERRF (супроводжується міоклонус-епілепсією), Kearus-Sayre-синдром (KSS), при синдромі дефіциту НАДН-коензим Q редуктази. При синдромах MELAS і MERRF виявлені точкові мутації, делеції знайдені при синдромі KSS [8, 17].
Істотний прогрес досягнутий у вивченні молекулярних основ Х-зчеплених ДКМП . Описано мутації різних ділянок гена, що відповідає за синтез білка дистрофина (21 хромосома) [8, 17, 18]. Дистрофін - міокардіальний білок, що входить до складу мультіпротеінного комплексу, який пов'язує м'язовий цитоскелет кардиомиоцита з позаклітинним матриксом, завдяки цьому відбувається скріплення кардіоміоцитів в екстрацелюлярного матриксу. У клітці дистрофін пов'язаний безпосередньо з скорочувальним білком актином [19, 20]. Таким чином, дистрофін виконує ряд найважливіших функцій: 1) мембраностабілізуючої, 2) передає скоротливу енергію кардиомиоцита в позаклітинне середовище; 3) забезпечує мембранну диференціацію, тобто специфічність мембрани кардиомиоцита [21]. Виявлено мутації, при яких відбувається заміна нуклеотидів [8, 20], в результаті чого синтезуються амінокислоти, які порушують полярність і інші властивості дистрофина як білка, тому втрачається мембраностабілізуючу властивість останнього.


Підсумком є ??дисфункція кардиомиоцита.
Мутації гена дистрофина описані також при ДКМП, асоційованих з м'язовими дистрофії Дюшена, Беккера, найчастіше в цих випадках виявлялися делеції [8]. Однак популяційних досліджень з виявлення мутації гена дистрофина у неспоріднених хворих ідіопатичною ДКМП не проводилося. Нами було проведено дослідження з виявлення мутації генів кардіального актину і дистрофина у 20 хворих ідіопатичною кардіоміопатією. Незважаючи на теоретичні передумови і наші очікування, мутації цих генів у досліджуваних нами хворих виявлено не було. Те, що у нашій роботі не виявлялася мутація генів актину і дистрофина, не є прямим твердженням того, що мутації дійсно немає при несімейної кардіопатії. Ймовірно, для глибоких висновків необхідно велике популяційне дослідження. І, може, не менш значущим було б дослідження генів інших структурних компонентів серцевого м'яза, зокрема, колагену і еластину, мутація яких, можливо, теж має значення у розвитку ДКМП [22].
При м'язової дистрофії Емері-Дрейфуса (Х -зчепленої), однією з проявів якої є ДКМП, виявлено мутація гена, що відповідає за синтез білка емеріна (28-а хромосома). Емерін є компонентом оболонки ядра кардиомиоцита і скелетної мускулатури, тому поряд з ДКМП захворювання характеризується також наявністю суглобних контрактур. Дебютує захворювання частіше у віці від 2 до 10 років, коли з'являється слабкість в м'язах плечового поясу і верхніх кінцівок [17].
Що стосується несімейних випадків ідіопатичної ДКМП , описано порушення в експресії гена білка метавінкуліна. Останній є білком цитоскелету кардиомиоцита і пов'язує актин зі Інтернейрони дисками. Досліджено 23 хворих з ідіопатичною ДКМП, за допомогою полімеразної ланцюгової реакції виявлено порушення транскрипції метавінкуліна і відсутність цього білка в тканинах серцевого м'яза [23].
У ряді робіт виявлено посилена експресія генів позаклітинних білків металопротеїназ, одним з представників яких є інтерстиціальна коллагеназа; у хворих з ідіопатичною ДКМП відзначено 3-4-х кратне підвищення рівня останнього в серцевої тканини [24].
Проводилася зв'язок між поліморфізмом гена АПФ та ідіопатичною ДКМП. У трьох роботах (у двох з них співвідношення хворих і здорових склало 112/79, 81/40 відповідно, в іншій - 99 хворих ДКМП, 364-контроль) відзначена кореляція DD-генотипу з ДКМП. В даний час у Франції в цьому плані проводиться дослідження 433 хворих з ідіопатичною ДКМП [18].
Таким чином, роль генетичних факторів безперечна в етіопатогенезі ідіопатичних ДКМП. Дослідження в цій галузі необхідні для оцінки генетичного ризику розвитку захворювання. І це зрозуміло, оскільки відбувається зростання захворюваності та смертності від даної патології.
Лікування ДКМП
Поряд з нововведеннями в патогенезі ДКМП, останнє десятиліття ознаменоване появою нових поглядів на його лікування. Як відомо, найважливішим клінічним проявом ДКМП є хронічна серцева недостатність (ХСН) . Потрібно відзначити, що в клінічній практиці прогресуюча серцева недостатність виявляється часто дебютом ДКМП і, особливо, ідіопатичною форми захворювання. Тому лікування ХСН є важливим моментом у веденні хворих з ДКМП будь-якої етіології. Сучасна терапія спрямована не тільки на усунення симптомів серцевої недостатності, але й на запобігання виникнення та прогресування ХСН. У зв'язку з цим великим досягненням стало більш ретельне вивчення властивостей інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Останні показали не тільки здатність збільшувати фракцію викиду лівого шлуночка, підвищувати толерантність хворих до фізичного навантаження та в деяких випадках покращувати функціональний клас недостатності кровообігу, як це продемонстрували дослідження початку 80-х років [25], а й поліпшення прогнозу життя (CONSENSUS, SOLVD) , зниження смертності, зростання виживаності у хворих з низькою фракцією викиду. Тому інгібітори АПФ є препаратами першого ряду в лікуванні хворих з ХСН . Призначення цих коштів показано на всіх стадіях симптоматичної серцевої недостатності, пов'язаної із систолічною дисфункцією міокарда [26].
Не менш значущою обставиною останні роки став перегляд точки зору на бета-адреноблокатори (БАБ). У 90-і роки в результаті багатоцентрових плацебо-контрольованих досліджень кардіологи прийшли до єдиного твердженням про можливість призначення цих негативних інотропних засобів у лікуванні ХСН. БАБ, впливаючи на гіперактивацію симпато-адреналової системи, показали здатність покращувати гемодинаміку і протягом серцевої недостатності, надавати протективное на кардіоміоцити, знижувати тахікардію і, відповідно, ішемію міокарда, запобігати порушенням ритму [9, 27]. Дослідження CIBIS виявило зниження захворюваності та частоти госпіталізацій, а також смертності при застосуванні кардіоселективні БАБ бісопрололу. Достовірно сприятливий ефект при цьому відзначено у хворих з неішемічної етіологією ХСН, зокрема, з ДКМП, у хворих на тяжку декомпенсацією (IV функціональний клас за NYHA). Дослідження CIBIS-II довело здатність бісопрололу знижувати ризик смерті хворих, число госпіталізацій. Позитивне дію в результаті досліджень (у тому числі, хворих з ДКМП) виявлено також при застосуванні некардиоселективностью БАБ карведилолу, який володіє властивостями альфа-блокатора, вазодилататора і антиоксиданту [9].
Таким чином, БАБ покращують прогноз і виживання хворих з ХСН . Вони рекомендовані для терапії при цьому в якості основних препаратів. Інша справа, що використовувати їх необхідно, враховуючи протипоказання, з повільним титруванням дози, починаючи з мінімальних дозувань, і їх слід застосовувати додатково до терапії інгібіторами АПФ, сечогінними і серцевими глікозидами (якщо останні необхідні).
Останнім часом все частіше при невдачах в консервативній терапії ДКМП розглядається питання про трансплантацію серця, виживаність при цьому, за даними ряду авторів, становить більше 70% через 10 років [15]. Однак проблема пересадки серця, поряд з високою вартістю втручання, полягає і в нестачі донорського органу. У зв'язку з цим в даний час клінічну оцінку проходять механічні пристрої обходу шлуночків [26, 28].
Література
1. Sinagra G, Mestroni L, Camerini F. The classification of cardiomyopathies. Cardiomyopathies 1999; p.3-8.
2. Мухарлямов Н.М., Попович М.І., Затушевський І.Ф. Дилатаційна кардіоміопатія. Кишинів: "Штіінца", 1986; 158 с.
3. Амосова Е.Н. Кардіоміопатії. Київ: "Книга Плюс", 1999; 421 з.
4. Кушаковський М.С. Хронічна застійна серцева недостатність. Ідіопатіческаіе миокардиопатии. СПб: "Фоліант", 1998; 320 с.
5. Моисеев В.С., Сумароков А.В, Стяжкин В.Ю. Кардіоміопатії. М.: Медицина 1993; 176 с.
6. Моісеєв В.С. Серцева недостатність і досягнення генетики.//Серцева недостатність 2000; 4: 121-31.
7. Терещенко С.Н., Джаіані Н.А., Моісеєв В.С. Генетичні аспекти хронічної серцевої недостатності//Тер. арх. 2000; 4: 75-7.
8. Mestroni L, Rocco C. et al. Advances in molecular genetics of dilated cardiomyopathy//Cardiology Clinics 1998; 16: 603-9.
9. Мареев В.Ю. Бета-адреноблокатори - нове напрваленіе в лікуванні хронічної серцевої недостатності//Укр. мед. журн. 1999; 2: 76 - 8.
10. Fujioka S, Koide H, Kitaura Y. et al. Molecular detection and differentiation of enteroviruses in endomyocardial biopsies and pericardial effusions from dilated cardiomyopathy and myocarditis//Am Heart J 1996; 131: 760-5.
11. Caforio ALP, Crazzini M, Mann J.M., et al. Identification of alfa and beta-cardiac myosin heavy chain isoforms as major autoantigens in dilated cardiomyopathy//Circulation 1992; 85: 1734-42.
12. Fatkin D, MacRai C. et al. Missense mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction system disease//N Engl J Med 1999; 341: 1715-26.
13. Komajda M, Charron P, Tesson F. Genetic aspects of heart failure//Eur J Heart Failure 1999; 121-6.
14. Priori S, Barhanin J., et al. Genetic and molecular basis of cardiac arrhythmias//Eur Heart J 1999; 20: 174-95.
15. Olson T, Michels V., et al. Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure//Sciense 1998; 280.
16. Bachinski L., Roberts R. Causes of dilated cardiomyopathy//Cardiology clinics 1998; 16.
17. Towbin J, Bowle S K, Ortiz-Lopez R, Wang Q. Genetic basis of dilated cardiomyopathy. Cardiomyopathies 1999; 56-65.
18. Dec G, Fuster V. Idiopathic dilated cardiomyopathy//N Engl J Med 1994; 331: 1564-75.
19. Leiden J.M. The genetics of dilated cardiomyopathy - emerging clues to the puzzle//New Engl J Med 1997; 337: 1080-1.
20. Sakamoto A., Ono K., Abe M., Jasmin G., Eki T., Murakami Y., Masaki T., Toyooka T., Hanaoka F. et al. Укр. мед. Додаток. Методичні рекомендації.