Бета-блокатори в лікуванні хронічної серцевої недостатності.

У цьому році виповнюється 25 років з тих пір, як бета-блокатори були вперше застосовані шведськими авторами для лікування дилатаційною кардіоміопатії. Однак остаточна точка зору на роль і місце бета-блокаторів при лікуванні хронічної серцевої недостатності (ХСН) до цих пір не усталилася.
Особливе значення придбала терапія бета-блокаторами в останні роки, коли загальноприйнятою теорією, що пояснює розвиток і прогресування ХСН, стала нейрогормональної теорія. Відповідно до цієї теорії неконтрольоване підвищення активності нейрогормонів обумовлює прогресію захворювання. Найбільш агресивна роль належить норадреналіну. Досить згадати, що зростання рівня норадреналіну з 600 до 900 пг/мл приводить до зростання смертності від прогресії ХСН на 40%. Не слід забувати, що високий рівень норадреналіну значно підвищує ймовірність розвитку фатальних порушень серцевого ритму.
Таким чином, препарат, що впливає на рівень норадреналіну в крові, є вкрай бажаним для лікаря, що працює з пацієнтами з ХСН.
Бета-блокатори володіють здатністю викликати цілий ряд ефектів. Вони в першу чергу поліпшують функцію серця, знижують прямий токсичний ефект норадреналіну, знижують частоту серцевих скорочень, подовжуючи при цьому діастолу, надають антиаритмічний ефект, здатні запобігати ремоделювання і діастолічну дисфункцію лівого шлуночка.
Дуже важливо застерегти лікаря від помилки. Проблема полягає не в тому, що пацієнтові взагалі показаний бета-блокатор, а в тому, що необхідно вибрати конкретний препарат із класу бета-блокаторів.
Бета-блокатори не є однорідною групою. Серед них виділяють селективні і неселективні бета-блокатори, препарати з і без внутрішньої симпатоміметичної активності, препарати з вазодилатуючим дією.
Для розуміння механізму дії бета-блокаторів необхідно знати, що співвідношення Бета_1-і Бета_2-рецепторів у міокарді у здорової людини і пацієнта, який страждає ХСН, різна. У здорової людини число Бета_1-рецепторів переважає над числом Бета_2-рецепторів. Число Бета_1-рецепторів (вільних) у хворих з ХСН стає значно менше. Парадокс ситуації полягає в тому, що абсолютне число Бета_1-рецепторів пов'язане з норадреналіном. Застосування бета-блокаторів призводить до поступової нормалізації цього співвідношення. У цьому зв'язку питання про вибір бета-блокатора може бути сформульований так: що краще - бета-селективний або бета-неселективний блокатор? Створюється враження, що неселективні препарати більш показані, ніж селективні, так як можна припустити, що перший період буде більш легким після призначення неселективного препарату, ніж селективного. В якості прикладу можна говорити про ділатренде - неселективних бета-і Альфа_1-блокатори. Початок терапії бета-блокаторами приводить до перебудови рецепторного апарату і як наслідок до прогресивного зниження скорочувальної здатності міокарда. Саме цей факт пояснює труднощі першого періоду лікування бета-блокаторами. Тривалість першого періоду становить приблизно 2 тижні, після чого починається період збільшення числа вільних Бета_1-рецепторів, що в клініці реалізується через посилення скорочувальної здатності міокарда.
Найбільш досліджуваними в даний час є карведилол (ділатренд) - неселективний Бета-і Альфа_1-блокатор , що володіє антиоксидантною ефектом, а також бісопролол, метопролол і буціндолол. Бісопролол і метопролол здатні збільшувати щільність бета-рецепторів в м'язі серця і зміщувати співвідношення рецепторів Бета_1/Бета_2 у бік перших. Однак короткостроковий негативний інотропний ефект бета-блокаторів довгий час обмежував їх застосування при ХСН. Тільки в 1997 р. було дозволено застосування карведилолу в США і лише у 1999 р. Європейське співтовариство дозволило застосування ряду препаратів (насамперед бісопрололу та метопрололу) при терапії серцевої недостатності.


У зв'язку з цим виникла необхідність провести ряд досліджень, які змогли б показати роль і місце бета-блокаторів у лікуванні ХСН. Перші дослідження (CIBIS I тощо) не дали позитивного результату. Хоча в дослідженні CIBIS I відзначено 20% зниження загальної смертності, воно не було достовірним. Надалі були проведені більш тривалі дослідження: US Carvedilol Trial, CIBIS-II, MERIT-HF, BEST.
US Carvedilol Trial налічувало 1094 пацієнта. У цьому дослідженні було показано, що карведилол знижує загальну смертність у хворих із серцевою недостатністю на 48%. Ці дані були доповнені результатами Австралійсько-Новозеландського дослідження (всього 415 пацієнтів), яке показало зниження загальної смертності + числа госпіталізацій + зменшення числа використовуваних препаратів на 26%. У дослідженні COPERNICUS показано зниження смертності на 35%. У дослідженні BEST показано, що некардиоселективностью бета-блокатор буціндолол знижує серцево-судинну смертність на 12%. Проте показник загальна смертність + число госпіталізацій при лікуванні буціндололом істотно не змінився.
Результати двох інших досліджень (CIBIS II з бісопрололом і MERIT-HF з метопрололом) виявилися досить близькими. Як виявилося, обидва препарати вірогідно знижують загальну смертність (на 34%), серцево-судинну (на 29% і 38%) і раптову смертність (на 44% і 41%), смертність, пов'язану з прогресуванням ХСН (на 36%).
Чого нас навчили ці дослідження? По-перше, переконливо показано, що бета-блокатори здатні надати значимий вплив на зниження смертності хворих, що страждають ХСН. По-друге, ефект препаратів різний. Мінімальний ефект зареєстрований у буціндолола. По-третє, у бета-блокаторів немає класового ефекту, однакового для всіх препаратів.
Таким чином, бета-блокаторами, реально довели свій протективний ефект, слід вважати бісопролол, метопрлол і карведилол.
Які препарати застосовувати для лікування ХСН ? За даними великих досліджень, кардіоселективні препарати мають деякі переваги перед некардиоселективностью. Можливо, це частково пов'язано з особливостями дизайну досліджень. Крім того, додатковий вазодилатирующий ефект, яким володіють некардиоселективностью бета-блокатори, не завжди потрібен, оскільки лікування бета-блокаторами часто проводиться на тлі ІАПФ, також мають вазодилатуючі властивості. Разом з тим результати застосування каркарвелілола при ХСН досить обнадійливо.
Проводяться в даний час порівняльне дослідження карведилолу та метопрололу (COMET) повинна показати переваги та недоліки цих препаратів при лікуванні ХСН.
Яким же хворим слід призначати бета-блокатори? На нашу думку, хворим з тяжкою ХСН, з низькою фракцією викиду - менше 23%. Наш досвід показує, що бета-блокатори більш ефективні у хворих з декомпенсованою кардіоміопатією і важкої ХСН, ніж у хворих на ішемічну хворобу серця. Хворий на початку дослідження повинен бути в ізоволюмічного стані. Він повинен приймати постійні дози сечогінних препаратів та ІАПФ. Бажано починати лікування бета-блокаторами у стаціонарі.
Вкрай важливим є питання про стартовій дозі бета-блокаторів, оскільки препарати на першому етапі завжди надають негативну інотропну дію. Обов'язково повинно проводитися титрування дози бета-блокатора. Слід сказати, що 15% пацієнтів у дослідженні CIBIS II, 14% пацієнтів у дослідженні MERIT HF були змушені відмовитися від терапії бета-блокаторами.
Рекомендована початкова доза метопрололу - 5 мг, бісопрололу -1,25 мг, карведілолу - 3,125 мг, оптимальні - 200 мг, 10 мг, 25 мг відповідно.
Таким чином, бета-блокатори - це цікава група препаратів, істотно знижують загальну смертність, які в ХХI столітті будуть широко застосовується для лікування ХСН.