Периферичні вазодилататори при хронічній серцевій недостатності.

Починаючи з 70-х років минулого століття основною теорією патогенезу хронічної серцевої недостатності (ХСН) стала циркуляторна модель, і в практику лікування декомпенсованих хворих міцно увійшли периферичні вазодилататори (ПВД).
Необхідність впливу на судинне русло при ХСН випливала з уявлення про цілісності гідродинамічної системи організму: серце - це насос, який "жене" кров по судинах (трубах). При пошкодженні серця і зниження серцевого викиду (СВ) відбувається падіння перфузійного тиску в життєво важливих органах - нирках, мозку, серці. У відповідь на це відбувається компенсаторне "стиснення" периферичних артеріол (перш за все в м'язах і шкірі), що дозволяє підтримувати потрібний рівень кровопостачання в центральних органах.
Однак ця судинна реакція збільшує "постнавантаження" на серце (серце змушене працювати проти збільшеного периферичного опору), що сприяє швидкому виснаження його скорочувального резерву. По-друге, спазм ниркових артерій і ішемія паренхіми нирок включають нирковий компонент патогенезу ХСН, який проявляється посиленням затримки Na + і рідини в судинному руслі. Зростання обсягу циркулюючої крові, посилення кровонаповнення внутрішніх органів і рефлекторний спазм венозного судинного русла призводять до збільшення припливу крові до серця (зростання переднавантаження), що довершує механізм перевантаження серця, формуючи замкнутий гемодинамічний "порочне коло" патогенезу ХСН.
Виходячи з цих передумов , стає зрозумілим, що застосування ПВД обіцяє суттєвий виграш у гемодинаміці. Усунення вазоконстрикції і пов'язане з цим зменшення перед-і постнавантаження на серце призводить як до прямого, так і до опосередкованого поліпшенню перебігу ХСН.
Однак, на жаль, медикаментозна вазодилатація має і іншу, негативну сторону: розширення судин неминуче супроводжується зниженням системного артеріального тиску (АТ). Це стимулює активацію симпатоадреналової (САС) і ренін-ангіотензин-альдостеронової (РААС) нейрогуморальних систем, провокують процеси ремоделювання серця і судин, зростання енерговитрат і, в кінцевому підсумку, прискорюють загибель кардіоміоцитів і прогресування ХСН.
Ймовірно, саме взаємодія цих 2 протилежних процесів (позитивного - гемодинамічного і негативного - нейрогуморального), супроводжуючих застосування ПВД, і буде визначати сумарний вектор клінічного і прогностичного впливу цих препаратів.
Усі існуючі ПВД можна розділити на три групи, що розрізняються за переважним місцем їх дії: артеріолярну, венозні і змішані.
Властивостями артеріолярну вазодилататорів володіє гідралазин, фентоламін, а також дигідропіридинові антагоністи кальцію (ніфедипін, амлодипін та ін.) Серед венозних ПВД найвідомішими є нітрати (нітрогліцерин, ізосорбіду динітрат і ін.) Нітропрусид натрію, альфа-блокатор доксацозін впливають на обидва коліна судинного русла.
Венозні ПВД
Відомі позитивні клінічні ефекти нітратів при ХСН можуть бути пов'язані з їх здатністю знижувати переднавантаження, зменшувати коронарну симптоматику і міртальную регургітації. Нітрати у хворих на ХСН теоретично можуть уповільнювати процеси ремоделювання серця, збільшувати фракцію викиду і підвищувати толерантність до навантажень.
Проте в даний час не існує жодного доказу того, що терапія нітратами покращує прогноз декомпенсованих хворих. Більш того, згідно з даними, отриманими в 20-річному ретроспективному дослідженні, проведеному в НДІ кардіології ім.А.Л.Мяснікова РК НПК МОЗ РФ, застосування нітратів у хворих з клінічно вираженою ХСН асоціювалося з достовірним 33% підвищенням ризику смерті. Причому у хворих з ревматичними вадами серця і серцевою недостатністю підвищення ризику смерті досягало 55%. Слід додати, що аналіз виживаності хворих ХСН в підгрупах, проведений у рамках таких серйозних багатоцентрових досліджень, як SOLVD tr, SOLVD pr, TRACE, SMILE та ін, однозначно свідчив про негативний вплив нітратів на перебіг і прогноз серцевої недостатності.
Таким чином, можна констатувати, що в даний час:
- нітрати не можуть бути самостійним гемодинамічним засобом терапії ХСН;
- застосування нітратів при ХСН має бути суворо обгрунтованим (важка стенокардія) і жорстко контрольованим;
- застосування нітратів при ХСН може проводитися тільки в комплексі з інгібіторами АПФ;
- застосування нітратів у хворих з ревматичними вадами серця та ХСН не рекомендується зовсім.



артеріолярну ПВД
Позитивні ефекти антагоністів кальцію (ніфедипіну , амлодипіну) при серцевій недостатності пов'язані з їх здатністю знижувати постнавантаження на серце і збільшувати СВ. Зменшення клапанної регургітації і підвищення ефективності роботи лівого шлуночка лежать в основі поліпшення клінічного стану хворих на ХСН. Цьому сприяють також зниження тонусу легеневих артеріол і зменшення легеневої гіпертензії. Підвищення толерантності до навантажень і зниження функціонального класу ХСН, властиве цих препаратів, може бути також наслідком поліпшення кисневого режиму тканин і мікроциркуляторних процесів. Важливо відзначити, що позитивні гемодинамічні ефекти антагоністів кальцію перевершують аналогічну дію венозних вазодилататорів, празозину і навіть інгібіторів АПФ.
Тим не менш численні клінічні дослідження свідчать, що тривале застосування антагоністів кальцію нерідко супроводжується розвитком набрякового синдрому, порушеннями ритму серця та погіршенням клінічного стану пацієнтів. Так, за даними НДІ кардіології ім. А. Л. Мясникова, більш ніж у 40% хворих з ХСН II-IV функціонального класу застосування ніфедипіну асоціюється з прогресуванням декомпенсації і погіршенням клінічного статусу. Причиною цього негативного дії є компенсаторна активація РААС і затримка рідини в організмі. Терапія ніфедипіном хворих ХСН супроводжується зростанням активності реніну плазми (АРП), ангіотензину II (AII), альдостерону (АЛД) і антидіуретичного гормону (АДГ). При цьому достовірно наростають обсяги загального водного простору (ОВТ), внутрішньоклітинної (ТВЖ) і інтерстиціальної (ОІЖ) рідини.
Таким чином, виражену гіпотензивну дію і пов'язана з ним компенсаторна гіперактивація РААС, САС і вазопресину, проаритмогенних дію, посилення центральних і периферичних набряків є патофізіологічної основою негативної дії артеріолярну вазодилататорів взагалі і антагоністів кальцію дигідропіридинового ряду, зокрема, у хворих на ХСН.
Підтвердження тому були отримані в багатоцентрових клінічних дослідженнях. Так, результати найбільшого дослідження з амлодипіном (на тлі інгібіторів АПФ) у хворих на ХСН - PRAISE I і PRAISE II, що включав в сумі 2805 хворих, не підтвердили здібності антагоністів кальцію покращувати виживаність декомпенсованих хворих. У цьому дослідженні смертність у групі плацебо становила 34% проти 33,4% (p> 0,1) в групі лікування амлодипіном.
Слід додати, що робоча група Європейського товариства кардіологів також не рекомендує застосування антагоністів кальцію як гемодинамічного засоби лікування ХСН, обмежуючи область їх використання лише випадками супутньої стенокардії або гіпертонії.
Змішані ПВД
Найбільші надії у лікуванні хворих на ХСН покладалися на ПВД змішаної дії. Теоретично змішані ПВД, наприклад, комбінація ізосорбіду динітрату (ІСДН) з гідралазином, володіють кращими якостями венозних і артеріолярну ПВД: знижують КДД лівого шлуночка і збільшують СВ, відновлюючи "нормальні", фізіологічні умови для внутрішньосерцевої гемодинаміки. Існують численні докази гемодинамічно і навіть клінічно ефективного використання комбінації ІСДН + гідралазин в лікуванні декомпенсованих хворих, отримані в невеликих дослідженнях. Більш того, знамените Перше ветеранський дослідження (V-HeFTI), виконане J. Cohn ще в 1986 р., вперше показало, що комбінація ІСДН + гідралазин здатна вірогідно знижувати смертність хворих ХСН. Однак, на жаль, це було єдине дослідження, в якому змішані ПВД покращували прогноз хворих ХСН. Слід додати, що це дослідження піддавалося серйозній конструктивній критиці і в жодній іншій роботі зі змішаними ПВД ??не вдалося повторити той самий результат.
Остаточну долю змішаних ПВД вирішило Друге ветеранський дослідження (V-HeFT II), в якому комбінація ІСДН + гідралазин беззастережно "програла" інгібітору АПФ еналаприлу. Саме це дослідження (разом із блискучими результатами дослідження SOLVD також з еналаприлом) дозволило назвати інгібітори АПФ "наріжним каменем" лікування серцевої недостатності, а змішаним ПВД відвести роль другорядних коштів тільки для тих пацієнтів, які не могли брати інгібітори АПФ. З часом і ця "ніша" (хворі, що не переносять інгібітори АПФ) була зайнята блокаторами рецепторів до AII.
"Ера ПВД" у лікуванні хворих серцевою недостатністю завершена.