Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту в лікуванні хронічної серцевої недостатності (дози, прогнозування ефекту з використанням генетичних маркерів, перспективи застосування).

Серцева недостатність (СН) характеризується прогресуючим перебігом і несприятливим прогнозом. За даними великих досліджень (Фремінгемского та ін), виживаність хворих протягом 2 років становить близько 50%. Особливо несприятливий прогноз в осіб старше 65 років після першої госпіталізації.
У патогенезі хронічної СН (ХСН) крім міокардіальної дисфункції і порушень гемодинаміки зі зменшенням серцевого викиду і перфузії тканин в даний час надають великого значення активації систем ренін-ангіотензин-альдостерон, симпатичної та цитокінів. При цьому відбувається ремоделювання і гіпертрофія міокарда з розвитком ішемії тканини з дефіцитом енергії, прогресуванням апоптозу і некрозів в міокарді. Ремоделірованіе і гіпертрофія міокарда відбуваються при зміні експресії ряду генів білків, насамперед структурних білків у міокарді, що погіршує міокардіальну дисфункцію. Передбачається вирішальна роль змін експресії гена важких ланцюгів міозину в якості основи систолічної дисфункції. Крім того, припускають зміни експресії генів факторів, що забезпечують переміщення кальцію в кардіоміоцитах.
ХСН, що протікає з явищами гіпоксії, призводить до активації імунної системи і проявам запальної реакції.
Нейроендокринні зміни при СН призводять до судинних порушень у вигляді поширеного судинного спазму, пристосувальне значення якого полягає, мабуть, у забезпеченні кращого кровопостачання серця, мозку та ін
Нейрогуморальні зміни при СН з підвищенням периферичного судинного опору характеризуються наступним:
- підвищення симпатичної активності (адреналіну, норадреналіну);
- підвищення ендотеліну;
- підвищення вазопресину;
- підвищення реніну і ангіотензину П;
- підвищення альдостерону;
- підвищення туморнекротізірующего фактора;
- зменшення ендотелійзалежної вазодилатації;
- зменшення активності парасимпатичної системи;
- порушення барорецепторной активності;
- підвищення вазоконстрикторних простагландинів.
Основою тривалої медикаментозної терапії ХСН є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), механізм ефекту яких зводиться до вазодилатації внаслідок пригнічення ефекту ангіотензину II, катехоламінів з збільшенням активності простагландину I2, брадикініну з зменшенням навантаження на міокард у результаті розширення артеріол і венул, аутокринно-паракринного ефекту, корекції дисфункції ендотелію зі збільшенням утворення NO.
Сприятливий ефект ІАПФ при ХСН було доведено в численних багатоцентрових широкомасштабних плацебо-контрольованих дослідженнях, що становлять базу сучасної медицини, заснованої на доказах. (CONSENSUS I, SOLVD, а також SAVE, AIRE, TRACE та ін.) У цих дослідженнях показаний не тільки хороший клінічний ефект і вплив на гемодинаміку і ремоделювання, але найголовніше - значне поліпшення виживаності хворих, зменшення потреби у повторних госпіталізацію.
У цих дослідженнях частіше за інших ІАПФ застосовували еналаприл у дозі 15-20 мг, каптоприл в дозі 150-300 мг на добу. У той же час, в широкій клінічній практиці ці препарати застосовують, як правило, в менших дозах: еналаприл 5-10 мг, каптоприл 25-50 мг/сут. У зв'язку з цим виникають питання про те, чи є залежність між дозою ІАПФ і результатом дослідження і чи дають малі дози такий же гарний ефект на летальність, як і великі дози в клінічних дослідженнях. При дослідженні гормонального профілю у хворих на ХСН через 4-6 години після прийому ІАПФ вміст у крові АПФ, ангіотензину П, альдостерону могло бути як низьким, так і нормальним і підвищеним приблизно в однаковій мірі (Macfayden і співавт, 1999). При лікуванні низькими дозами ІАПФ зміст передсердного натрійуретичного фактора та альдостерону в крові у 39 хворих було в середньому підвищено, а при лікуванні високою дозою у 46 хворих було істотно знижено; одночасно у другій групі відзначено більш виражене поліпшення функціонального стану і потреби в трансплантації серця і виживання (Pacher і співавт., 1993).
У дослідженні Network (1998) тисяча п'ятсот тридцять дві хворих ХСН II-III функціонального класу (ФК) були рандомізовані та отримували еналаприл в дозах 5 мг (506 хворих), 10 мг (510 хворих) або 20 мг (516 хворих) на добу протягом 24 тижнів. Первинними кінцевими точками були смерть і СН, що зажадала госпіталізації. У 70-80% хворих до кінця лікування доза зберігалася незмінною, хоча в третій групі скасовувати ІАПФ довелося дещо частіше, а в першій групі у 8% хворих дозу довелося підвищити. Ефект терапії був більш сприятливим у групі з найбільшою дозою препарату.
У дослідженні ATLAS (2000) проведено порівняння високої дози лізиноприлу (близько 35 мг) з низькою дозою (близько 10 мг) протягом року у більш ніж 3000 хворих на ХСН II- IV ФК з фракцією викиду менше 30%.


У результаті відмічено незначне (8%) зменшення ризику летальності та суттєве (12%) зменшення ризику летальності + госпіталізація при високій дозі лізиноприлу. Як високі, так і низькі дози лізиноприлу добре переносилися: частота побічних явищ була приблизно однакова в обох групах. При порівнянні високої дози ІАПФ у дослідженні SOLVD з низькою дозою в дослідженні ATLAS показано, що застосування низької дози ІАПФ забезпечує приблизно половину ефекту, що досягається великою дозою (Packer і співавт., 1999).
Таким чином, інгібітори АПФ надають ефект не стільки в результаті вазодилатації, скільки внаслідок блокади нейроендокринної активації, яка характеризує в цілому більш сприятливий прогноз у хворих. Високі дози ІАПФ більш ефективні, ніж низькі дози; до підвищення дози принаймні до 20 мг лізиноприлу або еналаприлу слід прагнути у всіх хворих.
Незважаючи на проведені широкі випробування з доказом доцільності широкого застосування ряду препаратів після перенесеного інфаркту міокарда з дисфункцією міокарда , клінічний досвід свідчить про те, що, наприклад, у США бета-блокатори після виписки продовжують застосовувати близько 30% хворих, аспірин - 70%, а ІАПФ у хворих з низькою фракцією викиду (ФВ) - 65%. Причину цього вбачають у тому, що багато хворих мають ряд супутніх захворювань і багато хто не відповідають критеріям включення. Крім того, мабуть, багато лікарі бояться побічних явищ ІАПФ або погано поінформовані про ефекти препаратів (Etterbeck і співавт., 1995). В іншому дослідженні з 417 хворих на тяжку ХСН ІАПФ не приписані 25% хворих, з них відносно обгрунтованим це було в 4-6% випадків (Echemann і співавт., 2000). Припущення про несприятливий ефект ІАПФ на нирки слід вважати необгрунтованим: при трирічному спостереженні підвищення креатиніну в сироватці при лікуванні беназепрілом було таким же, як при введенні плацебо (Maschio і співавт., 1996). У дослідженні ELITE II скасовувати каптоприл доводилося лише незначно частіше, ніж лосартан. За даними великих досліджень, скасовувати ІАПФ через кашлю доводиться лише в 5% випадків, а явища ниркової дисфункції і гіпотонія спостерігаються дуже рідко.
З нашою участю проведено дослідження ролі генетичних маркерів у прогнозуванні терапевтичного ефекту ІАПФ периндоприлу при ХСН після перенесеного інфаркту міокарда з міокардіальної дисфункцією. У дослідженні брали участь також клініки Томська (проф. Марков), Новосибірська (проф. Куімов), Красноярська (проф. Грінштейн), Ростова на Дону (проф. Терентьєв), генетичні дослідження проведені в лабораторії проф. Носикова. У дослідження включені 98 хворих (75 чоловіків і 23 жінки, середній вік 60,9), які перенесли інфаркт міокарда, з ФВ менше 40%, з ХСН II-IV ФК. Страждали гіпертонічну хворобу 53 хворих, цукровий діабет II типу - 11 хворих. Хворі отримували периндоприл у дозі 2-8 мг на добу протягом 24 тижнів, частіше в поєднанні з нітратами, сечогінними, бета-адреноблокаторами (41 хворий). У результаті у всіх хворих відзначено поліпшення загального стану: значно зменшилася кількість хворих з СН III-IV ФК, збільшилося число хворих I ФК; ФВ збільшилася в середньому на 23,5%, зменшилися кінцеві систолічний і діастолічний розміри лівого шлуночка, дещо зменшилася також товщина стінки лівого шлуночка. При порівнянні частоти зустрічальності алелей гена АПФ виявлено переважання D алеля над I алелем. Клінічна ефективність периндоприлу більш виражена у хворих DD гнотіпом гена АПФ. У хворих з DD і ID | II генотипами гена АПФ не виявлено достовірних відмінностей структурно-функціональних показників лівого шлуночка.
В даний час встановлено, що СС генотип гена рецептора ангіотензину П тип I в поєднанні з DD генотипом АПФ надавав несприятливий вплив на виживаність хворих СН протягом 7 років. Поліморфізм гена рецептора брадикініну В2 суворо асоціювався з виникненням кашлю при лікуванні ІАПФ (Mukae, 2000).
Незважаючи на великий прогрес в цій області, залишається багато питань, пов'язаних із застосуванням ІАПФ при СН. У хворих на ХСН з збереженій ФВ, які складають до 1/3, інгібіція системи ренін-ангіотензин теоретично повинна бути ефективною, однак це ще не доведено у спеціальних випробуваннях. Багато проблем виникає у зв'язку з появою нових класів препаратів (блокатори рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ і ендопептидаз, антагоністи цитокінів). Залишаються недоведеними перевагу блокаторів рецепторів ангіотензину перед ІАПФ, а також доцільність їх спільного застосування. Подвійний ІАПФ і ендопептидаз омопатрілат має сприятливий безпосередній і тривало діє гемодинамічний та нейрогуморальний ефекти при ХСН. Його ефективність у порівнянні з еналаприлом доводиться в даний час в дослідженні OVERTURE на 4420 хворих з ФВ