Ідеальна мішень.

Сучасні знання про збої в роботі організму дозволяють цілеспрямовано розробляти ліки для боротьби з тією чи іншою хворобою. Так само як інженер може сконструювати машину для виконання суворо певної операції, сьогодні стало можливим конструювання ліків, здатних впливати на організм заданим чином.

При погляді на аптечні кіоски здається, що в світі існує величезна кількість ліків, яке кожен день тільки збільшується. Та й реклама часто переконує нас у тому, що практично будь-яку хворобу можна вилікувати завдяки появі нових ліків. Мало хто знає, що різні компанії випускають один і той же активна речовина, змінюючи лише торгова назва та зовнішній вигляд упаковки. У продажу, наприклад, може з'явитися аспірин зі смаком кавуна або моркви. Але, на жаль, такі новинки ні на крок не наближають людство до перемоги над тією чи іншою хворобою. У той же час по-справжньому нових ліків (тобто що містять раніше невідомі активні субстанції) з'являється у світі не так багато - кілька десятків на рік.

"Кулі" Пауля Ерліха

Буквально століття тому лікарям доводилося обходитися ліками, багато з яких не були специфічними, і їх дію лише послаблювало неприємні прояви хвороби, або ж вони просто зміцнювали організм, який і сам поступово справлявся з недугою. Якісний прорив у цьому питанні був зроблений на початку ХХ століття. Засновником сучасної фармакології став Пауль Ерліх, який отримав в 1908 році Нобелівську премію за відкриття в імунології. Займаючись методами фарбування гістологічних та мікробіологічних препаратів, він по-іншому глянув на відомий факт, що одна і та ж хімічна молекула добре зв'язується з клітинами одного типу і ігнорує всі інші. Це призвело вченого до розуміння принципу специфічної взаємодії (принципу "ключ - замок") - одного з китів, на яких стоїть сучасна біологія. Продовжуючи аналогію, він припустив, що можна знайти молекулу, яка буде впливати на певний біологічний об'єкт (наприклад, вбивати збудника хвороби або ракові клітини) і не буде впливати на будь-які інші об'єкти. Такі, тоді гіпотетичні, молекули автор теорії назвав "магічними кулями". Керуючись цим принципом, в лабораторії Ерліха вперше в історії стали цілеспрямовано шукати лікарські речовини проти конкретної хвороби. Найефективнішим у впливі виявилося засіб проти сифілісу, що широко застосовувався протягом декількох десятиліть. Крім того, були знайдені специфічні ліки проти сонної хвороби і малярії, які також діяли на причини цих хвороб, вбиваючи одноклітинних паразитів - трипаносом і малярійного плазмодія.

Вибір мети

Широка публіка дотримується думки, що ліки створюються в наукових інститутах та університетах. Однак це справедливо лише частково. Розробкою конкретних ліків зазвичай займаються великі фармацевтичні компанії. Звичайно, знання про причини хвороб, які видобуваються у наукових центрах, є фундаментом для створення ліків. Їх прийнято публікувати у відкритих науково-медичних виданнях. Схожі роботи часто ведуться паралельно декількома групами вчених, але першовідкривачем вважається той, хто випередив інших у пресі. А ось оприлюднення проміжних результатів під час розробки ліків не прийнято. Це все одно що передати супротивникові секретну інформацію. Адже розробка нового лікарського препарату від початку до кінця і його легальний випуск на ринок можуть виявитися не по кишені навіть самим багатим університетам. З огляду на вартість всіх випробувань (які вимагає законодавство на Заході), а також витрати на вивчення речовин, які потім виявилися непридатними, випуск на ринок принципово нових ліків обходиться розробнику, за різними оцінками, в 1-1,7 мільярда доларів. І саме фінансові труднощі можуть відсунути відкриття на довгі роки.

Щоб зацікавити спонсорів, багато біологічних наукові статті закінчуються оптимістичними фразами: "Наші результати стосуються причин хвороби такий-то і можуть бути використані при розробці ліків проти неї ". Правда, опис молекулярних основ будь-якої патології зовсім не гарантує можливості створення ліків. Щоб полетіти на Місяць, недостатньо знати, як змінюються її фази. Так і фундаментальні дослідження, як правило, не дають результатів, які можна відразу запатентувати і продати (тому-то їх фінансують держава та некомерційні організації). Для фірм-розробників результати фундаментальних досліджень потрібні головним чином для того, щоб вибрати мішень - біомолекули чи іншу структуру в організмі, винну або хоча б причетну до розвитку певної патології. Іншими словами, ліки розробляють не проти абстрактної хвороби, а проти конкретної молекули-мішені.

Хімічна лотерея і молекулярний дизайн

Далеко не завжди наукових знань достатньо для того, щоб припустити, яка молекула повинна впливати на ; дану біологічну мішень. У такій ситуації був Пауль Ерліх. Він нічого не міг знати про молекулярні характеристики факторів, що викликають хвороби. У його час абсолютно точно були відомі тільки "винуватці" інфекційних хвороб. І Ерліх взявся за бліду спірохету - збудника сифілісу, в ті часи практично невиліковного. Залишалося одне - перебирати навмання молекули з різною структурою в надії, що якась виявиться ефективною: гарантований спосіб витягнути щасливий лотерейний квиток - це купити їх усі. У його лабораторії стали синтезувати безліч різних органічних сполук і методично перевіряти, як вони впливають на збудника захворювання. Пощастило порівняно швидко: ефективним виявилося з'єднання з порядковим номером 606. Його назвали сальварсан. Він став першим ефективним засобом проти сифілісу, яке широко застосовувалося протягом декількох десятиліть. У наш час скринінг, тобто перебір сполук навмання, вже не такий каторжна праця, як було в недалекому минулому. Сучасні автоматизовані методи дозволяють за добу протестувати, як впливають на дану мішень десятки тисяч з'єднань. Спеціальний робот зі швидкістю кулемета капає тестовані речовини в сотні лунок планшетів, а автоматичний вимірювальний прилад, рідер, детектирует сигнал (є/немає взаємодія з мішенню) і записує результати в комп'ютерні бази даних. Небагато з'єднання, які покажуть якийсь ефект (їх називають "хіти"), відбирають для подальших досліджень.

Іноді можливий інший підхід. В останні десятиліття завдяки старанням "фундаментальних" вчених стають відомими тривимірні структури все більшої кількості біологічних молекул, в тому числі тих, які можуть служити мішенями для ліків. На основі накопичених відомостей можна передбачати структуру молекули, яка повинна специфічно взаємодіяти з даної біологічної мішенню. Використовуючи принцип біологічної взаємодії "ключ - замок", вчені проектують "молекулу-відмичку". Цей підхід називається раціональним дизайном. Він виявився ефективним, зокрема, при створенні ряду хіміотерапевтичних препаратів проти ВІЛ. Їх створювали так: у масштабних фундаментальних дослідженнях була досконально вивчена структура ВІЛ-протеази - білка, який абсолютно необхідний для формування правильної структури інших білків вірусу СНІДу. ВІЛ-протеаза не схожа на власні білки людського організму, а значить, є підходящою мішенню. Потім вчені "спроектували" і синтезували молекули, які завдяки своїй специфічній структурі взаємодіють з ВІЛ-протеазой і перешкоджають біологічної активності. У результаті "правильні" білки не синтезуються, і вірус не може розмножуватися. Саме "антіпротеазние" ліки дозволяють стримувати розмноження ВІЛ в організмі хворого на СНІД, будучи одним з двох компонентів так званої високоактивної антиретровірусної терапії.


Після того як шляхом скринінгу та раціонального дизайну або їх комбінації ідентифікований ряд молекул ; - кандидатів в ліки, які впливають на мішень, настає черга детального їх вивчення в лабораторії. Це необхідно тому, що, по-перше, автоматизоване тестування могло дати помилковий позитивний результат. По-друге, майбутнє ліки повинні мати цілий ряд "додаткових" властивостей: розчинятися у воді, проникати, як правило, всередину живої клітини (де знаходиться більшість мішеней), не бути дуже токсичним, не викликати сильного імунної відповіді, не занадто швидко руйнуватися в кишечнику і кров'яному руслі ... Крім того, якщо з'єднання впливає на біомолекули в пробірці, це зовсім не означає, що воно так само буде діяти і в живій клітині. На клітинах людини, які вирощують в спеціальних інкубаторах, можна тестувати деякі властивості майбутніх ліків, наприклад загальну токсичність. Але без дослідів на цілому організмі не можна з'ясувати, як речовина всмоктується в кишечнику, як виводиться з організму через нирки або руйнується в печінці, переноситься воно кров'ю, чи не викликає аномалій розвитку, не руйнує чи певні органи і тканини. Все це перевіряється серіями дослідів на тваринах. Адже в кінцевому підсумку ліки повинні лікувати організм, а не окрему клітку.

У яблучко

Приклад ідеально розрахованого вибору мішені - фермент, який розщеплює жири в травному тракті. На нього діє одне з ліків проти ожиріння. До зустрічі з мішенню він не повинен всмоктуватися в кишечник, що саме по собі виключає істотну проблему досягнення ліками своєї мішені. Крім того, мінімізується ризик побічних ефектів - молекула ліків просто не може дістатися до фізіологічно важливих структур організму. Ніяких навантажень на нирки і печінку, ніяких проблем виведення з організму. Ну і вибір самої хвороби - в яблучко: у багатих країнах десятки відсотків дорослих мають надмірну вагу, ліки відпускаються без рецепта, а діагноз кожен ставить собі сам, дивлячись на ваги.

Полігони клінічних випробувань

Навіть якщо терапевтичний ефект спостерігається у лабораторних тварин, це ще не є гарантією такого ж позитивного результату для людини. Тому абсолютно необхідні клінічні випробування. У цивілізованих країнах всі випробувані в обов'язковому порядку повинні письмово висловити свою згоду на участь в експерименті. Ці принципи в 1964 році Всесвітня медична асоціація сформулювала у так званої Гельсінської декларації. Згідно з прийнятими на Заході правилами, клінічні випробування складаються з трьох стадій, причому кожна наступна включає все більша кількість пацієнтів-добровольців.

У першій фазі засвідчуються в тому, що речовина Х не викликає якийсь -або занадто важкий побічний ефект. Щодо своїх серйозності, звичайно, вимоги відрізняються: ліків проти раку чи СНІДу списують дуже багато, тому в цьому випадку деякі негативні ефекти являють собою менше зло, ніж прогресування смертоносної хвороби. Далі вивчають характеристики біохімічних перетворень і виведення з організму (т. зв. Фармакокінетика і фармакодинаміка). Перша фаза необхідна для підтвердження даних, отриманих при експериментах на тваринах, для визначення максимально переносимих доз (вони в кілька разів нижча, ніж явно шкідливі для тварин). Випробування цієї фази проводяться на здорових добровольцях, ризик яких добре оплачується.

На другій стадії оцінюється ефективність ліків: чи допомагає воно? Тут, природно, потрібно залучати не здорових, а хворих добровольців з певним захворюванням. Щоб довести ефективність ліків, порівнюють як мінімум дві групи пацієнтів: одна - приймає "кандидата в ліки", а інша - отримує плацебо або стандартну терапію. Щоб суб'єктивні фактори не впливали на результати досліджень, такі випробування роблять "сліпими": пацієнт не знає, до якої групи він належить. Більше того, і медперсонал, крім самих учених-спостерігачів, не повинен знати, які пацієнти що дають ("подвійні сліпі випробування"). На користь збереження секретності при проведенні експерименту є як мінімум два аргументи. Перш за все особиста зацікавленість може перешкодити справі і викликати перекручення результатів, або ж співчуття медпрацівників до пацієнтів, які отримують плацебо, підштовхне створювати їм кращі умови і догляд, що також може спотворити справжню картину.

Після того як буде клінічно доведено існуюча ефективність ліків, починається третя фаза досліджень - підбір дозування нових ліків і схеми його застосування, а також детальне вивчення побічних ефектів. Такі дослідження проводяться на великих групах хворих і протягом тривалого часу.

Чим більше пацієнтів бере участь у випробуваннях, тим вірогідніше одержувані висновки. При невеликій кількості учасників різниця між контрольною та дослідною групами може зовсім стертися з-за випадкових індивідуальних відмінностей. Головна трудність клінічних випробувань другої і третьої стадій полягає в тому, щоб протягом розумного проміжку часу знайти достатньо відповідних пацієнтів і отримати їхню згоду на участь в дослідженнях. В останні десятиліття все менше мешканців цивілізованих країн готові принести себе в жертву науці. Тому дедалі виразніше спостерігається тенденція до переміщення клінічних випробувань з багатих країн (США, Японія, Західна Європа) в бідні: тут і праця медпрацівників дешевше, і згода пацієнтів отримати легше, та й законодавство, яке регулює проведення клінічних випробувань, м'якше (якщо взагалі існує). Сьогодні вже близько 40% таких експериментів проводиться за межами країн - головних розробників нових лікарських препаратів.

На кожній стадії створення певних ліків відкидається значна частка досліджуваних речовин. Більшість "кандидатів", виявлених за допомогою скринінгу і вибраних з десятків або сотень тисяч з'єднань, виявляються непридатними як ліки з тих чи інших причин. Шанс стати новими ліками випадає приблизно одному "кандидата" з тисячі. Але припустимо, що фармакологічної компанії все-таки вдалося знайти потрібне речовина: важкі побічні ефекти не знайшлися, і потужна бюрократична структура дає дозвіл на продаж нового лікарського препарату (у США, наприклад, цим займається Food and Drug Administration, в ; Європі - European Medicines Agency). Час пожинати плоди. Розробка ліки схожа на створення комп'ютерної програми: спочатку дорога і кропітка робота, а потім можна тиражувати цінний продукт майже без витрат.

Однак і після виходу ліків на ринок виробник не може повністю розслабитися: збираються і аналізуються повідомлення про побічні ефекти, які виникли при застосуванні ліків, наприклад, для певних вікових груп, для пацієнтів, які страждають супутніми хворобами, і так далі. Якими б масштабними не були клінічні випробування, щось завжди залишається пропущеним: якщо негативний ефект виникає з частотою один на 5000, то він, швидше за все, не виявиться при випробуваннях на 300 пацієнтах. Наприклад, поступове накопичення повідомлень про тяжкі наслідки передозувань деяких препаратів "від застуди" для дітей перших років життя призвели до того, що в кінці 2007 року деякі провідні фармацевтичні компанії добровільно відкликали з ринку "дитячі" версії ряду препаратів.

Чорнобиль у таблетках

Незважаючи на всі випробування і перевірки безпеки, які вимагає законодавство європейських країн, іноді дозвіл на продаж одержують зовсім не нешкідливі речовини. Найстрашніший приклад - талідомід.