Оцінка причинного зв'язку несприятливих проявів в поствакцинальном періоді.

Матеріали опубліковані в щотижневій епідеміологічної зведенні (WER) за 23 березня 2001

З тих пір, як стала проводитиметься вакцинація, вважалося загальновизнаним, що можуть спостерігатися несприятливі прояви в поствакцинальном періоді (НПЗП) . Частота НПЗП безпосередньо пов'язана з кількістю введених доз вакцини. Можна простежити не тільки причинний зв'язок між НПЗП і характерними параметрами вакцини, але і те, як ці параметри впливають на можливі відхилення від сформованої практики введення вакцини, а також від рівня якості та умов її зберігання і транспортування (т . тобто всього того, що обумовлено недотриманням встановлених вимог), проте необхідно визнати, що при вакцинації численних груп населення деякі серйозні прояви, які трапляються рідко як на тлі вакцинації, так і без неї, будуть відбуватися по чистій випадковості в період після вакцинації. Отже, розслідування причинного зв'язку НПЗП, особливо тих проявів, які відносяться до категорії найбільш тяжких, являє собою дійсно серйозну проблему.

Найпростіший і найнадійніший спосіб переконатися у наявності причинного зв'язку між будь-яким несприятливим проявом і вакцинацією полягає в тому, щоб зіставити частотність виникнення цих проявів в групі вакцинованих і не вакцинованих осіб у рамках рандомізованого клінічного дослідження. Такого роду дослідження, тим не менш, ніколи не бувають досить об'ємними, щоб можна було проаналізувати вкрай рідкісні прояви, - до того ж, для виявлення подій, потенційно пов'язаних з вакцинацією, повинні функціонувати системи постмаркетингового нагляду. В даний час відбувається посилення потенціалу з проведення постмаркетингового нагляду; все більше число країн впроваджують у практику системи моніторингу за НПЗП, і все більша увага приділяється питанням звітності про можливий зв'язок між вакцинацією і поствакцинальними побічними реакціями. Ці системи вже продемонстрували свою ефективність на прикладі виявлення серйозних НПЗП після надходження вакцин на фармацевтичний ринок. У якості одного з останніх конкретних прикладів такого роду можна назвати кишкову непрохідність після введення псевдовіріонной1 резус-ротавірусної вакцини.

Оцінка конкретної побічної реакції у зв'язку з введенням певної вакцини може бути проведена як у процесі випадкового спостереження, так і в умовах ретельно контрольованого дослідження. Більшість фахівців не володіють навичками інтерпретації таких досліджень і навряд чи усвідомлюють ту величезну різницю, яка існує між цими двома крайніми за своєю статистичної значущості підходами. Незважаючи на це, громадськість часто формує свою думку про безпеку вакцини на підставі доступної інформації , нерідко керуючись звітними даними, отриманими в результаті проведення далеких від наукового підходу спостережень або аналітичних досліджень, які не відповідають критеріям проведення наукових випробувань з високим рівнем методологічної опрацювання.

Окремі повідомлення про НПЗП, опубліковані у медичній літературі за останні кілька років, рясніють сумнівними висновками. Дослідження, на яких базуються ці повідомлення, хоча і висувають інтригуючі гіпотези, за великим рахунком не відповідають тим критеріям, які були б необхідні для отримання більш-менш визначених висновків про безпеку вакцин. Тим не менш, повідомлення такого роду мали великий вплив на хід проведення широкої дискусії і формування громадської думки. Коли така дискусія вихлюпується на арену політичних суперечок, вторгається у процес формування політики та прийняття рішень про придатності вакцини для населення шляхом зіставлення явних переваг з можливими, але неперевіреними ризиками, то стає очевидним, наскільки актуальною є коректна оцінка причинного зв'язку.

Для уточнення конкретної побічної реакції, типовою для будь-якої вакцини, особливо важливе значення має оцінка результатів випробувань з позиції наукового підходу, а не облік точок зору недостатньо інформованих фахівців. Якщо отримання наукових даних здійснюється без належної акуратності або методологічної суворості досліджень, то перші будуть у кращому випадку неповними, можуть послужити приводом для необгрунтованого вилучення цінного вакцини з клінічної практики, а в гіршому випадку можуть навіть піддати населення ризику введення небезпечною вакцини.

У 1999 р. ВООЗ ініціювала проведення Пріоритетного проекту з безпеки імунізації з метою створення всеосяжної системи забезпечення безпеки комплексу прищепних заходів у рамках національних програм імунізації. Центральне місце в цьому проекті відведено питанням розробки механізмів оперативного та ефективного реагування на виникнення проблем з безпекою вакцин. У дусі вживаються зусиль у вересні 1999 р. за рішенням ВООЗ було засновано Глобальний консультативний комітет з безпеки вакцин (ГКБВ). Головне завдання Комітету полягає в тому, щоб ВООЗ мала можливість оперативно, ефективно і керуючись строгими науковими доводами реагувати на потенційно значущі в глобальному плані проблеми безпеки вакцін.2

Якщо взяти за основу плідну діяльність Консультативного комітету з проблеми впливу куріння на здоров'я (1964 р.), 3 заснованого за рішенням головного лікаря державної служби охорони здоров'я, то загальноприйняті критерії, якими керується ГКБВ при оцінці причинних зв'язків зважаючи побічних реакцій вакцинації, коротко зводяться до наступного:

(1) Узгодженість даних (consistency). Зв'язок передбачуваного несприятливого прояви внаслідок введення вакцини повинна бути несуперечливою, тобто отримані результати повинні бути відтворюваними в різних місцях проведення експерименту і з участю різних дослідників, що не роблять небажаного впливу один на одного, і з використанням різних методів проведення досліджень, причому всі вони повинні приводити до однакового (им) висновку (ам).

(2) Ступінь позитивного зв'язку (strength of the association). Така кореляція повинна бути стійкою на всьому протязі існуючих зв'язків (в епідеміологічному сенсі), а також по відношенню до залежності «доза- відповідь »між вакциною і несприятливим проявом.

(3) Специфічність (specificity). Зв'язок повинна бути характерною - між конкретним несприятливим проявом і аналізованої вакциною повинна простежуватися цілком певна і конкретна зв'язок , а не така, яка виявляється часто, спонтанно або в більшості випадків під впливом інших зовнішніх стимулів або умов.

(4) Тимчасове відношення (temporal relation). Вакцину і несприятливий прояв має пов'язувати тимчасове ставлення, яке підтверджується тим, що введення вакцини передує першим ознакам побічної реакції або явного загострення поточного стану. Наприклад, анафілактична реакція протягом декількох секунд або хвилин після імунізації буде з усією очевидністю наводити на думку про існування причинного зв'язку; виникнення такої реакції по закінченню декількох тижнів після вакцинації буде служити менш переконливим доказом наявності причинного зв'язку.

(5) Біологічна достовірність (biological plausibility). Простежується зв'язок повинна бути логічно послідовною, тобто достовірної і зрозумілої з біологічної точки зору і узгоджується з відомими фактами з природного розвитку та біологічної природи захворювання.




Цілком очевидно, що не всі ці критерії повинні мати місце, точно так само, як і те, що ні один з них не буде мати однаковий статистичний вага щодо причинного зв'язку між несприятливим проявом і досліджуваної вакциною. Поряд з вищезазначеними загальними принципами існує ще й цілий ряд умов або міркувань, якими слід керуватися при визначенні причинного зв'язку у такому особливому області знань, як безпека вакцин. До таких можна віднести наступне:

(a) Обов'язкова наявність біологічної достовірності не повинно негативно впливати на процес пошуку можливої ??причинного зв'язку. Біологічна достовірність є менш стійким критерієм в порівнянні з описаними вище. Якщо будь-яке несприятливе прояв не узгоджується з відомими фактами, а також зі сформованими уявленнями про аналізованої побічної реакції або вакцині, то з цього прямо не випливає, що вперше виявлені і , отже, несподівані прояви представляються малоймовірними. «Біологічна достовірність» буває найбільш корисною, коли носить позитивний характер, і найменш корисною при негативному значенні.

(b) Уточнення того, що вакцина може служити пусковим механізмом (пусковим механізмом у даному контексті може бути агент, що обумовлює така подія, яка в будь-якому випадку виявилося б через якийсь час). Виступаючи в якості пускового механізму, вакцина може розкрити основне або вже існуючий стан або захворювання. В якості конкретного прикладу можна навести аутоімунне стан , непрямим чином викликане імунним стимулюючим впливом вакцини.

© В разі використання живих аттенуірованних вакцин , коли несприятливе прояв обумовлено патогенністю мікроорганізму в ослабленій вакцині і внаслідок цього не відрізняється (якщо, припустимо, не враховувати тяжкість перебігу хвороби) від самого захворювання, проти якого вводиться вакцина, то причинний зв'язок більш достовірна. У такій ситуації факт виявлення мікроорганізму вакцинного походження в уражених тканинах і/або біологічних рідинах організму хворого буде служити додатковим аргументом на користь існування причинного зв'язку. Але є і виключення як з того, так і з іншого випадку, які наводяться вище.

Можливу зв'язок між введеною вакциною та побічною реакцією можна, мабуть, вважати стійкою, коли необхідні докази грунтуються на наступному:


  • Докладно проведені популяційні дослідження, наочно демонструють чітку зв'язок у структурі дослідження, яка визначається a priori для тестування гіпотези про наявність такого зв'язку. Дослідження такого роду, як правило, організовані по одному з наступних типів (в порядку зменшення ймовірності досягнення мети дослідження): рандомізовані контрольовані клінічні випробування, когортні дослідження, а також дослідження «випадок-контроль» і контрольований аналіз серії випадків. Розбори клінічних випадків, якими б численними і вичерпними вони не були, не придатні для тестування гіпотез, хоча в окремих випадках такі історії хвороби можуть бути цілком переконливими, якщо виявляються явні біологічні маркери існування зв'язку, як це видно на прикладі вакциноасоційований паралітичного поліомієліту .

  • Зв'язок, яка простежується на прикладі більш ніж одного популяційного дослідження, і його результати не суперечать даним, отриманим в результаті інших досліджень. Такі дослідження повинні проводитися ретельно з участю різних дослідників, на прикладі різних контингентів населення, а одержувані результати повинні бути послідовними незважаючи на особливості структури організації досліджень. Що виявляється в процесі дослідження очевидний зв'язок між дозою і передбачуваним несприятливим проявом (або стосовно дози, або числа введених доз, або і того, і іншого) буде в багатьох випадках посилювати причинний залежність між вакциною і побічною реакцією. Однак це відбувається не завжди, особливо коли має місце імунологічна зв'язок.

  • Наявність вираженої аналогії між несприятливим проявом та інфекцією, для запобігання якої призначена конкретна вакцина, і існування невипадкового тимчасового відносини між термінами введення вакцини і виникненням побічної реакції.

Дуже важливо отримати, наскільки це можливо, чітке визначення поняття несприятливого прояви з клінічною, патологічної та біохімічної точок зору. Частота виявлення певної побічної реакції серед не вакцинованих частини населення повинна істотно відрізнятися від частоти такої реакції серед вакцинованих групи населення, щодо якої розглядається несприятливий прояв, і при цьому, як правило, не простежуються очевидні і не пов'язані з імунізацією альтернативні причини його виникнення.

Окрему несприятливий прояв може бути викликано вакцинним ад'ювантом або наповнювачем, а не активним компонентом вакцини. У цьому випадку може виявитися помилковий ефект на специфічність зв'язку між вакциною та побічною реакцією. У міру можливості питання безпеки слід з'ясовувати через проведення контрольованих клінічних досліджень до випуску препарату на ринок, причому особлива увага в таких дослідженнях слід приділяти аспектам безпеки та їх моніторингу, хоча коли мова йде про вкрай рідко можна побачити несподіваних проявах, це завдання може виявитися нездійсненним, тому що для виявлення подібних реакцій розміри вибірок повинні бути виключно великими.

Коли несприятливі прояви безпосередньо пов'язані з вакциною , щодо будь-якої побічної реакції важливо визначити групу схильних осіб (що залежить від віку, демографічної структури, генетичних, імунологічних, екологічних, етнічних, соціологічних параметрів або основних патологічних станів). Така схильність з найбільшою ймовірністю може бути виявлена ??в рамках дослідження «випадок-контроль».

Слід завжди робити цілеспрямовані зусилля з тим, щоб виключати вплив змішувальних ефектів через недотримання встановлених вимог, а також зважаючи на мінливості параметрів готового продукту і відхилень від технології виробництва вакцини. Стан якості вакцини можна, швидше за все, з'ясувати, ретельно аналізуючи процес проведення випробувань продукції, що випускається партії або серії препарату.

Оскільки обсерваційні дослідження не підлягають рандомізації, а самі хворі часто виявляються не вакцинованими (і у них, як правило , буває несприятливий результат), то в рамках епідеміологічних досліджень з безпеки вакцини необхідно звертати пильну увагу на протипоказання як на потенційно змішуючі фактори. Наслідки такої систематичної помилки можуть проявлятися на прикладі проведення псевдонегативних досліджень.

***
1Прім. перекладача: Ressortant virus або pseudovirion - псевдовіріон, химерний вірус. Вірусна частка, що включає нуклеїнових кислот і протеїновий капсид різного походження (зрідка зустрічається в природі і, як правило, створюється штучно), - наприклад, вірус SV40 мавп може в свій капсид включати не свою ДНК, а фрагмент ДНК тієї клітини, в якій відбувалося утворення псевдовіріона. (В. А. Ареф 'єв, Л. А. Лісовенко. Англо-російський тлумачний словник генетичних термінів. - Москва: Видавництво ВНІРО, 1995 р.).
2 Див випуск № 41, 1999 р., с. 337-340 (по англ. Вид.)
3 Міністерство охорони здоров'я, освіти і соціального забезпечення (США), публікація № 1103 Державної служби охорони здоров'я.