Можливості застосування убихинона (Коензиму Q10) у лікуванні артеріальної гіпертонії.

Ж.М. Сизова

ГОУ ВПО Московська медична академія ім. І.М. Сєченова

Раціональна фармакотерапія артеріальної гіпертонії (АГ) - одна з найактуальніших проблем сучасної кардіології, оскільки АГ є найбільш частою причиною важких серцево-судинних ускладнень (ССО) і смертності хворих внаслідок широкої поширеності захворювання і недостатнього контролю артеріального тиску (АТ) навіть у хворих з м'якою формою АГ [6,7]. Так, за даними Російського епідеміологічного дослідження ЕПОХА-АГ, частота АГ в Росії становить 39,7%, а серед осіб похилого віку підвищені цифри артеріального тиску (АТ) реєструються більш ніж у 50% випадків [6]. АГ є фактором ризику ССО, в першу чергу інфаркту міокарда (ІМ) і мозкового інсульту [8]. У зв'язку з цим важливим завданням лікування хворих АГ є зниження ризику ССО. Такий результат в першу чергу може бути досягнуто за рахунок досягнення цільових цифр АТ [7].

Сучасними дослідженнями визначено, що при АГ в умовах тканинної гіпоксії крім нейрогуморальних розладів існують і інші процеси, що роблять істотний вплив на судини і міокард в цілому, тим самим сприяють порушенню функції ендотелію, зміни структури і функції серця і прогресування захворювання [4].

Високий оксидативний стрес, посилення процесів перекисного окислення і дефіцит у міокарді та плазмі крові ряду субстанцій, які забезпечують фізико-хімічні властивості мембран клітин, метаболічні процеси, в тому числі перенесення електронів в мітохондріях , надходження глюкози в кардіоміоцити, пару процесів гліколізу та окислення глюкози та ін, в результаті призводять до порушень електролітного і кислотно-лужного балансу. Одним з можливих варіантів впливу на симптоми і «якість життя» хворих АГ є корекція наявних порушень на молекулярному рівні [2].

Одним з найбільш перспективних і вивчених терапевтичних агентів у цій галузі є коензим Q10 (КоQ10). [4,5,13]. Убихинон або коензим Q 10 є вітаміноподібних речовиною і синтезується в організмі з амінокислоти тирозин за участю вітамінів В2, В3, В6, В12, С, фолієвої та пантотенової кислот, а також ряду мікроелементів. Це складний, багатоступінчастий процес, що регулюється кількома ферментними системами. При дефіциті вітамінів і мікроелементів, при порушеннях з боку регулюючих ферментних систем навіть поза будь-якої патології ендогенний біосинтез коензиму Q10 не забезпечує потреб організму.

Коензим Q 10 присутній у всіх клітинах організму, необхідний для синтезу аденозин трифосфату (АТФ) у ході окисного фосфорилювання в мітохондріях Біохімічні дослідження показали, що саме мітохондрії є основним джерелом активних форм кисню (АФК) - кисневих радикалів [1,5]. При нестачі коензиму Q 10, у разі, коли його кількості не вистачає для транспорту електронів, вони починають іти в межмембранное простір, що сприяє утворенню АФК.

Не менш важливою є інша функція убихинона - антиоксидантна. До теперішнього часу надії дослідників на запобігання окислення клітинних мембран зв'язувалися з вітамінами, антиоксидантами, особливо з вітаміном Е. В той же час накопичується все більше даних про те, що убіхінон є одним з найбільш важливих антиоксидантів, оскільки він виробляється в самому організмі.

Особливою властивістю коензиму Q10 є здатність відновлюватися під дією ферментних систем організму, в той час як інші антиоксиданти окислюються необоротно [13]. Істотно, що коензим Q10 впливає на експресію генів, пов'язаних з клітинним метаболізмом, передачею сигналів від клітини до клітини, регулює фізико-хімічні властивості мембран і ендотеліальну функцію, модулює кількість ?-інтегринів на поверхні моноцитів крові.

Відомо, що найбільша кількість коензиму Q 10 міститься в тканинах з високими енергетичними витратами або метаболічною активністю, таких як серце, печінка , нирки і м'язів [1]. В кардіоміоцитах зміст убихинона вище, ніж у тканинах інших органів, що пояснюється найбільшими енергетичними потребами міокарда. Рівень коензиму Q10 в плазмі крові в цілому відображає його вміст у тканинах.

Нормальний рівень коензиму Q10 в крові у дорослих становить близько 1 ? г/мл. Щоб значно збільшити концентрацію коферменту і отримати терапевтичний ефект, дорослим потрібно приймати щонайменше 100 мг/день, що призведе до збільшення рівня коферменту в крові приблизно до 2 ? г/мл або більше. Однак, навіть при прийомі в їжу великої кількості багатих убіхінон продуктів досягти необхідний рівень споживання 100 мг на день достатньо складно [5].

Особливого значення набуває дефіцит убіхінону при цілому ряді захворювань. Клінічними дослідженнями встановлено, що розвиток багатьох обмінних та дистрофічних захворювань, патології імунної системи, передчасного старіння, надмірної ваги тісно пов'язані з недоліком енергоутворення в організмі і пошкодженням клітинних генераторів енергії [1,2]. Сьогодні потрібно визнати, що найбільш вивчено вплив коензиму Q10 на серцево-судинну систему. Майже 30-річний досвід клінічних досліджень його застосування у тисяч хворих переконливо доводить істотну роль дефіциту убихинона у розвитку кардіологічної патології, що не дивно, так як саме в клітинах серцевого м'яза найбільш великі енергетичні потреби [4].

У рандомізованому подвійному сліпому ісследовніі, беручи до уваги дані про достовірну кореляції між ступенем тяжкості недостатності кровообігу і зниженням рівня коензиму Q10, Mortensen SA було висловлено припущення про доцільність його застосування при лікуванні хронічної серцевої недостатності. У подальшому було виконано значну кількість експериментальних і клінічних робіт із застосування коензиму Q10 в лікуванні хронічної серцевої недостатності [3]. У метааналіз, подготоленний Mortensen SA, увійшли результати 13 подвійних сліпих рандомізованих досліджень. Так, встановлено, що тільки у 10% з 1000 брали участь у дослідженні хворих описані нейтральні результати. У всіх інших зафіксовані достовірні свідчення поліпшення функціонального класу хворих, підвищення переносимості фізичного навантаження, зниження частоти госпіталізацій.

Наш власний досвід з вивчення коензиму Q10 у вигляді вітчизняного лікарського препарату «Кудесан» (фірма «Аквіон) показав, що застосування« Кудесана »у дозі 2-4 мл на добу (що відповідає 60-120 мг коензиму Q10) одноразово протягом 4-х тижнів у складі стандартної фармакотерапії ХСН приводить до достовірного збільшення концентрації коензиму Q10 плазми крові з кратністю її підвищення більш, ніж в 2 рази. Достовірних відмінностей у кратності підвищення концентрації коензиму Q10 плазми крові в залежності від дози препарату відзначено не було (табл. № 1). Оптимальною дозою «Кудесана» у складі комбінованої фармакотерапії хворих на ХСН можна вважати 2 мл на добу (що відповідає 60 мг коензиму Q 10). Додавання «Кудесана» до стандартної терапії хворих на ХСН призводило до підвищення толерантності до фізичних навантажень за даними 6-хвилинного тесту ходьби, до поліпшення загального самопочуття за даними опитувальника якості життя. «Кудесан» добре переноситься. Частота побічних явищ у вигляді сухості в роті і послаблення стільця склала 8,4%, що не вимагало відміни препарату.

Таблиця № 1.

Динаміка концентрації коензиму Q 10 під впливом прийому різних доз «Кудесана» у хворих ХСН

Доза Кудесана, мл \ мг

Концентрація коензиму Q10, нг/мл

результат

1 тиждень

2 тиждень

3 тиждень

4 тиждень

60 мг/добу

682 ± 125 1451 ± 328 +1701 ± 267 +1752 ± 303 1614 ± 299

90 мг/на добу

617 ± 176 1107 ± 109 1369 ± 287 1408 ± 219 тисячі двісті шістьдесят сім ± 289

120 мг/сут

737 ± 162

1809 ± 242

2041 ± 344 2318 ± 315 1906 ± 298 До теперішнього часу накопичений достатній експериментальний і клінічний досвід застосування коензиму Q10 при АГ [2,9,14].


Так, зокрема, в експерименті встановлено, що у щурів з АГ та гіпертрофією міокарда майже вдвічі підвищено викид гідроксильного радикала. Отримані дані були підтверджені результатами порівняння ефекту ішемії міокарда здорових щурів та щурів з гіпертрофованим міокардом на тлі гіпертензії, у яких кількість утворюються гідроксильних радикалів був значно вищий [10].

Клінічні дослідження з використання коензиму Q10 для лікування АГ почалися, коли Igarashi et al виявив, що коензим Q10 знижує підвищений кров'яний тиск у односторонньо нефректомізірованних щурів, яким вводили дезоксикортикостерон і сольовий розчин [12]. Пізніше була описана недостатність в активності лейкоцитарної сукцинат дегіброгенази- CoQ10 -редуктази у щурів-гіпертоніків і у людей, також були проведено кілька невеликих клінічних досліджень, що показали послідовне зниження систолічного (САТ) і діастолічного (ДАТ) артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертонією [10].

Отримані в експерименті дані були підтверджені в подальшому в клініці. Досвід застосування Yamagami T. І співавт. (1986) коензиму Q 10 в дозі 60 мг/добу протягом 8 тижнів у вигляді монотерапії у хворих АГ приводив до достовірного зниження як САД, так і ДАТ (з 166/98 мм рт.ст. до 145/87 мм рт.ст.). У мета-аналізі Rosenfeld F . та співавт. (2007) згадуються ще декілька досліджень [ 14 ]. У подвійному сліпому дослідженні була підтверджена ефективність коензиму Q 10 в лікуванні хворих на есенціальну АГ. Під спостереженням знаходилися хворі АГ зі зниженою концентрацією коензиму Q 10 в плазмі крові. Результати дослідження показали, що через 12 тижнів безперервного прийому коензиму Q 10 в дозі 100 мг на добу відзначалося зниження САТ з 167 до 148 мм рт ст, ДАТ-з 97 до 91 мм рт ст. Достовірного зниження САТ і ДАТ в групі хворих АГ, які одержували плацебо, виявлено не було [ 14 ].

Відомо, то старіння пов'язане з різними змінами в серцево-судинній системі, які підвищують ризик розвитку таких серйозних ССО, як інфаркт міокарда та інсульт [ 8]. Літні пацієнти, які страждають АГ, зазвичай мають знижену еластичність судин, знижений хвилинний серцевий викид, знижену фракцію викиду, знижений об'єм плазми і підвищена периферичний опір судин, пов'язане з віковим контролем нормального рівня тиску. Найбільш часто зустрічаються вікові зміни в артеріальній функції стосуються вазодилатації. Як вазодилатація, регульована ?-адренорецепторами, так і ендотеліальної-залежна артеріальна релаксація скорочуються в міру старіння як у людей, так і тварин. Lonnrot et a l виявили, що у виділених брижових артеріальних кільцях старих щурів Вістар, довгий час отримували в якості харчової добавки коензим Q 10, посилилася ендотеліальної-незалежна артеріальна релаксація у відповідь на ізопреналін і покращилася ендотеліальної-залежна вазодилатація у відповідь на ацетилхолін у артеріальних кільцях, раніше оброблених норадреналіном. Спираючись на дані про можливих прямих ефектах на регуляцію тонусу судин, за даними спостережень Digiesi V. та співавт. (1992) у хворих на АГ на фоні курсового прима коензиму Q 10 в дозі 100 мг на добу було показано, що рівень активності реніну в плазмі крові, рівень альдостерону в сечі і добова екскреція натрію і калію залишилися незмінними, у той час як периферичний судинний опір за даними радіонуклідної ангіокардіографії значно зменшилася [ 10 ].

Цікавим є досвід застосування коензиму Q 10 у хворих на АГ, що знаходяться на терапії статинами з приводу супутньої патології коронарних артерій. Ендогенний рівень коензиму Q 10 в даному дослідженні був дещо нижчим, ніж повідомлялося раніше [5]. Однак застосування інгібітора ГМГ- CoA редуктази знижувало ендогенний рівень коензиму Q 10 в плазмі крові, а базовий рівень коензиму Q 10 в плазмі у підгрупі пацієнтів, не брали статини, дорівнював 0.61 ± 0.29 мкг/мл, що близько до описаного раніше. Доведено, що статини інгібують синтез мевалонату - попередника убихинона, який є центральним учасником мітохондріальної дихального ланцюга. Основним несприятливим ефектом застосування статинів є токсична міопатія, яка, можливо, пов'язана з мітохондріальної дисфункцією. Таким чином, побоювання, що виникли стосовно потенційної небезпеки зниження рівня коензиму Q 10 в плазмі крові, може бути результатом використання статина. De Pinieux et al показали, що зниження рівня CoQ в плазмі і підвищення співвідношення лактат/піруват у крові у пацієнтів, що приймають статини, пов'язане з спостерігається в цих пацієнтів мітохондріальної дисфункцією.

Особливий інтерес представляють результати рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження по вивченню застосування коензиму Q 10 у хворих, що страждають ізольованою систолічною АГ [ 9 ]. У дослідження були включені 83 пацієнта (46 чоловік. І 37 дружин.,) У віці від 50 до 75 років з ізольованою систолічною АГ. Початково САД коливалося від 150 до 170 мм рт.ст., ДАТ склало менше 90 мм рт ст. У дослідження не включалися хворі з цукровим діабетом 1 або 2 типу, які перенесли інфаркт міокарда, інсульт, минуще порушення мозкового кровообігу, які страждають ХСН, аритміями, стенокардією, порушенням функції нирок (при наявності протеїнурії, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові більше 1,8 мг/дл). При однократної реєстрації САД вище 175 мм рт.ст. або при перевищенні САД 170 мм рт.ст. протягом трьох візитів, хворі виключалися з дослідження та отримували альтернативну антигіпертензивну терапію. Згідно дизайну протоколу, протягом 10 днів пацієнти не приймали ніяких антигіпертензивних препаратів, їм призначали у вигляді монотерапії коензим Q 10 в дозі 60 мг 2 рази на добу. Тривалість терапії склала 12 тижнів. Контрольну групу склали 4 чоловіки і 3 жінки з нормальними цифрами артеріального тиску.

Контроль величини АТ здійснювали за допомогою ртутного сфігмоманометра в положенні сидячи після 10-хвилинного відпочинку. Повторні вимірювання АТ проводилися з двохвилинним інтервалами; загальна кількість замірів АТ в положенні сидячи становило 3 виміру за один візит пацієнта. Крім того, аналізувалися свідчення АТ в ортостатичної положенні (після 5 хвилин лежачи на спині і через 60 секунд стоячи). Розраховувалися середні показники артеріального тиску. Тиск вимірювалося двічі на тиждень між вісьмома і одинадцятьма годинами ранку.

Результати дослідження показали, що через 12 тижнів у групі хворих ізольованою систолічною АГ , які брали коензим Q 10, САД зменшилася в середньому на 17,8 ± 7,3 мм рт.ст. (Таблиця 2). Достовірних змін рівня ДАТ до і після лікування у хворих обох груп відзначено не було. Не було відзначено істотних змін величини ортостатического САД як у групі хворих ізольованою систолічною АГ, так і в групі хворих з нормальними цифрами артеріального тиску. До 12 тижні безперервного прийому коензиму Q 10 достовірне зниження САТ було досягнуто у 55% ??пацієнтів. Для підгрупи хворих АГ, у яких було зафіксовано зниження САТ, середня величина зниження склала 25,9 ± 6,4 мм рт.ст.

Таблиця № 2.

Динаміка артеріального тиску на фоні застосування коензиму Q у вигляді монотерапії у хворих з ізольованою артеріальною гіпертонією

; Параметри

Хворі з ізольованою систолічною АГ

Хворі з нормальним АТ Коензим Q10 плацебо плацебо коензим Q10 результат 12 тижнів результат 12 тижнів результат 12 тижнів

САД (мм рт.ст)

165,1 ± 4,9 147,3 ± 7,6 * 164,4 ± 5,2 162 , 7 ± 5,8 137,6 ± 7,1 140,2 ± 6,3 ДАТ (мм. рт. ст) 80,9 ± 1,6 78,3 ± 2,9 82,0 ± 2,2 81,5 ± 3,1 78,6 ± 3,8 79,0 ± 2,4 ортостатичні зміни в САД -4.4 ± 5,3 -5,6 ± 6,4 -6,1 ± 7,1 -4,2 ± 8, 2 -4,3 ± 6,6 -3,9 ± 7,9

* статистично достовірно по відношенню до вихідному у значенням

Слід відзначити хорошу переносимість коензиму Q 10. та співавт. тер. У кн. тер.