Стан ендотеліальної функції у хворих на хронічну ішемічну хворобу серця на фоні застосування коензиму Q10.

ГОУ ВПО Курський державний медичний університет,

Кафедра внутрішніх хвороб № 2.

Д.м.н., проф. В.П. Міхін, к.м.н. А. В. Харченко, В.Г. Шарова, М.А. Чернятина, Є.В. Мальцева

Проблема вторинної профілактики ішемічної хвороби серця (ІХС), у зв'язку з широким розповсюдженням цієї патології, яка досягла в сучасному суспільстві масштабів епідемії, є однією з найактуальніших в даний час. Зростаюча частота захворюваності на ІХС в різних, у тому числі й молодих, вікових групах, високий відсоток втрати працездатності, зниження якості життя і що зберігається висока смертність від ІХС служать причиною пошуку нових підходів вторинної профілактики цього захворювання.

Проведені в останні роки експериментальні та клінічні дослідження в цій області показали важливу роль судинного ендотелію в розвитку і прогресуванні атеросклеротичного ураження артеріального русла [1, 2].

Судинний ендотелій, що має загальну площу, рівну площі футбольного поля, як відомо, виконує цілий ряд функцій у системі гомеостазу і може представляти як ізольований системний орган вагою до 2,0 кг, регулюючий стан центральної та регіонарної гемодинаміки, системи згортання, імунної відповіді, реакції запалення і ряду інших функцій [2].

Однак, найбільш важливою функцією, з точки зору регіонарної гемодинаміки, є його вазорегулюючу активність, пов'язана з ендотелійзалежної розслаблюючим фактором - оксидом азоту (NO) і вазоконстрікторами, і в першу чергу, ендотелін-1. Вироблення NO визначається експресією NO -синтази і тісно пов'язана з метаболізмом аргініну та арахідонової кислоти [3, 4].

Активація вільно-радикальних процесів, порушення внутрішньоклітинного енергетичного обміну, характерні для ІХС [5-8], ініціюють порушення експресії NO -синтази, рецепторного апарату судинної стінки і прискорення перекісної модифікації молекули оксиду азоту [8 , 9, 10-12]. Такі зміни, попередні розвитку локального атеросклерозу, носять генералізований характер, вражаючи судинний ендотелій, і ведуть до формування ендотеліальної дисфункції [2, 3, 13, 38].

Порушення функції судинного ендотелію не тільки прискорює розвиток атеросклеротичного процесу судинної стінки, а й знижує ефект антиангінальних і гіпотензивних засобів, так як їх вазорегулюючу фармакологічна активність, в кінцевому підсумку, реалізується за рахунок системи NO.

У зв'язку з цим, особливий інтерес викликає використання в клінічній практиці препаратів, здатних впливати на основні патогенетичні ланки розвитку ендотеліальної дисфункції [14, 15], що може стати одним з основних факторів первинної та вторинної профілактики атеросклерозу та ІХС [8, 16, 9, 11, 12, 17].

Перспективним в цьому відношенні препаратом є препарат Кудесан (коензим Q10 ) [18, 19], який забезпечує внутрішньоклітинну оптимізацію електрон-транспортної функції в ланцюзі цитохромів, що покращує енергетичний баланс клітини. Коензим Q10 природний клітинний метаболіт, що володіє і антиоксидантними властивостями [20, 21, 22, 23], що робить його особливо привабливим при корекції метаболічних порушень у хворих на хронічну ІХС [8, 24, 25 - 27].

На сьогоднішній день проведено ряд експериментальних [20, 28, 29, 30] і клінічних досліджень [ 31, 32], результати яких свідчать про ефективність препарату Кудесан в комплексній терапії серцево-судинних захворювань, в тому числі і у хворих з гострими і хронічними формами ІХС [17, 19, 25, 26, 27]. Разом з тим, у більшості робіт досліджувався стан серцевого м'яза і ефективність коронарного кровотоку при лікуванні кудесаном, проте його вплив на дисфункцію судинного ендотелію вивчено недостатньо, а наявні результати носять попередній характер.

Мета дослідження: вивчити ефективність препарату Кудесан (ЗАТ« Аквіон ») як ендотелійпротектівного препарату у хворих на хронічну ІХС, стабільною стенокардією напруги II-III ФК на тлі базисної антиангінальної терапії.

Матеріали і методи.

Дослідження виконано на двох рандомізованих групах хворих на ІХС, стабільною стенокардією напруги II-III ФК: основна (80 чоловік) і контрольна (30 чоловік).

Пацієнти обох груп не менше ніж за 2 міс. до початку дослідження і протягом всього періоду спостереження отримували традиційну базисну терапію, що включала селективний ?-адреноблокатор (метопролол 50-100 мг/добу), ацетилсаліцилову кислоту (100-125 мг на добу), а у ряду хворих з III ФК при недостатній антиангінальної ефективності ?-блокаторів лікування доповнювалося пролонгованими нітратами (ізосорбіду-5-мононітрат - 40-60 мг/добу). Пацієнти основної групи, крім базисної терапії, отримували Кудесан (коензим Q10 ) у добовій дозі 60 мг на добу.

Ступінь ендотеліальної дисфункції (ЕД) визначали методом [33-37] ультразвукового імпульсного допплерехографіческого дослідження плечової артерії з використанням ультразвукового сканера « Ultramark 9» (лінійного датчика з частотою 7Мгц) з оцінкою ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії при манжеточной пробі з розрахунком зміни діаметра плечової артерії (? d ), коефіцієнта чутливості ендотелію до напруги зрушення ( K).

Для оцінки NO - продукує активності судинного ендотелію ми визначали вміст у крові пацієнтів продуктів деградації NO : нітратів і нітритів за допомогою реактивів Nitralyzer ? (World Precision Instruments, Inc. США). Аналіз не проводився: пацієнтам, які брали нітропрепарати, при наявності запального процесу будь-якої етіології і локалізації або його купірування менш ніж за 7 днів до забору крові, а також у разі порушення рекомендованої дієти (з раціону виключалися нітратсодержащие продукти: ковбаси, свіжа зелень, ранні овочі ) менше ніж за 7 днів до забору крові. Статистична обробка отриманих результатів проводилася на програмному комплексі Statistica-6.0, у тому числі з використанням критерію ?2.

Результати дослідження та їх обговорення.

При оцінці вихідного стану ендотелійзалежної вазодилатирующий здібності плечової артерії у включених в дослідження пацієнтів було встановлено наявність різного ступеня дисфункції судинного ендотелію. У зв'язку з цим пацієнти були розподілені за ступенем тяжкості ендотеліальної дисфункції (табл.1.), Яка оцінювалася за величиною дилатації плечової артерії в манжеточной пробі [33-37]. При цьому велика частина хворих мала II ступінь ЕД, менша - I і III ступінь ЕД, а 0 і IV ступеня ЕД зустрічалися досить рідко.

Таблиця 1

Розподіл хворих стабільною стенокардією напруги в залежності від ступеня тяжкості ендотеліальної дисфункції за результатами манжеточной проби до початку лікування.

Тяжкість ЕД

Ступінь дилатації плечової артерії в манжеточной пробі

Кількість пацієнтів

Основна гр. Контроль 0 ? 9% 3 0 I 9% -7,5% 19 9 II 7,5% -3,0% 37 14 III 3,0% -2,0% 16 травня IV

< 2,0% або констрикція

2 Травень

З метою зручності статистичної обробки і наявності відмінностей у вираженості ендотеліальної дисфункції пацієнти, включені в дослідження, як в контрольній, так і в основній групах, були поділені на дві підгрупи: до першої увійшли пацієнти з I і II ст. ЕД (n1 = 56 і n2 = 23 основна та контрольна, відповідно), а в другу - III і IV ст. ЕД (n1 = 21 і n2 = 7).

При аналізі зміни параметрів дисфункції судинного ендотелію (табл.2, рис.1) встановлено, що на тлі терапії кудесаном вже до кінця 1-го міс. лікування у хворих з I-II ступенем ендотеліальної дисфункції відзначався достовірний приріст діаметра плечової артерії (? D ) у пробі з реактивною гіперемією, який склав 18,4% від вихідного рівня, що було достовірно вище ( p <0,05 за критерієм ?2), ніж у контрольній групі хворих, які отримували стандартну терапію, де величина ? D змінилася незначно (збільшилась на 6,8% від вихідного рівня). У підгрупі хворих з вираженою вихідної дисфункцією ендотелію ( III-IV ст.) Величина приросту ? D була менш значущою і до кінця 1-го міс.


лікування кудесаном склала 8,3% (табл.2). У контрольній підгрупі з початково вираженою ендотеліальною дисфункцією достовірних змін ? D не відзначалося.

Таблиця 2

Зміни швидкості кровотоку в плечовій артерії (? V ), діаметра плечової артерії (? D ), напруги зсуву (?0, ?2,) і коефіцієнта чутливості плечової артерії до напруги зрушення ( K ) у пробі з реактивною гіперемією хворих стабільною стенокардією на фоні терапії кудесаном і в контрольній групі, ( M ± m )

Група Під-група Показники Початково Період лікування 4 тижні. 8 тижнів . Основна (прийом Кудесана) 1 I - II ст. ЕД

? V 2 , (%)

90,3 ± 11,4 76,6 ± 9,5 67,5 ± 7,8 *

? D 2 , (%)

7,6 ± 0,25 9,0 ± 0,31 * 10,1 ± 0,3 *

?0, (дін/см2)

354,5 ± 55,4 341,4 ± 45,6 342,5 ± 47,1

?2, ( дін/см2 )

597,6 ± 43,1 541,4 ± 37,8 506,8 ± 29,6 * K , ( усл.ед ) 0,11 ± 0,024 0,15 ± ; 0,014 * 0,21 ± 0,026 * 2 III - IV ст. ЕД

? V 2 , (%)

133,1 ± 18,6 122,3 ± 17,7 107,9 ± 13,4

? D 2 , (%)

2,4 ± 0,22 2,6 ± 0,15 3, 09 ± 0,09 *

?0, (дін/см2)

378,5 ± 69,7 367, 1 ± 58,7 365,2 ± 57,5 ??

?2, ( дин/см2 )

673,4 ± 62,1 641,7 ± 51,3 628,9 ± 41,5 K , ( усл.ед ) 0,03 ± 0,005 0,035 ± 0,006 0,041 ± ; 0,007 * Контроль-ва 1 I - II ст. ЕД

? V 2 , (%)

95,8 ± 12,1 87,8 ± 8,3 98,1 ± 13,3

? D 2 , (%)

7, 4 ± 0,31 7,9 ± 0,22 8,2 ± 0,15

?0, ( дін/см2 )

357,6 ± 54,2 370,8 ± 50,2 356,2 ± 53,1

?2, ( дін/см2 )

593,8 ± 42,9 571,8 ± 55,0 594,7 ± 42,1 K , ( усл.ед ) 0,11 ± 0,015 0,14 ± 0,025 0,11 ± 0,014 2 III - IV ст. ЕД

? V 2 , (%)

141,5 ± 17,3 139,5 ± 17,2 140,1 ± 17,2

? D 2 , (%)

2, 2 ± 0,25 2,3 ± 0,3 2,38 ± 0,15

?0, ( дін/см2 )

380,2 ± 69,4 383,1 ± 71,6 385,2 ± 73,3

?2, ( дін/см2 )

684,5 ± 63,4 679,9 ± 59,1 687,2 ± 68,7 K , ( усл.ед ) 0,027 ± 0,01 0,029 ± 0,005 0,027 ± 0,006

Примітка: *- p <0,05 у порівнянні з вихідним рівнем.

До кінця 2 міс. терапії у підгрупі пацієнтів з I-II ст. ендотеліальної дисфункції, які отримували Кудесан, приріст ? D в пробі з реактивною гіперемією склав 32,9% від вихідного, що було достовірно вище ( p <0,05 у критерієм ? 2), ніж у пацієнтів у контрольній групі, де ? D збільшилася на 10,8%. У підгрупі пацієнтів з початково вираженою ендотеліальною дисфункцією ( III-IV ст.) Величина приросту ? D до кінця 2-го міс. терапії кудесаном склала 28,7% ( p <0,05 у критерієм ?2 ), а в контрольній підгрупі хворих, які отримували тільки базисну терапію, ? D збільшилася на 8,2% ( p <0,05) (табл. 2, рис.1).

Рис.1. Зміна діаметру плечової артерії в пробі з реактивною гіперемією хворих стабільною стенокардією на фоні терапії кудесаном і в контрольній групі

При оцінці ступеня зміни швидкості кровотоку в плечовій артерії і величини дії напруги зсуву на ендотелій, виявилося (табл.2), що зміна показника ? V відбувалося переважно за рахунок зменшення показника лінійної швидкості кровотоку в плечовій артерії в пробі з реактивною гіперемією. Реєстровані до проведення манжеточной проби зміни кровотоку, суттєво не відрізнялися від вихідних показників протягом усього періоду спостереження.

До кінця 2-го міс . терапії тільки на фоні застосування Кудесана спостерігалося зниження ? V , в той же час, вираженість цих змін залежала від вихідної ступеня ЕД. Так, у підгрупі з невираженою ( I-II ст.) ЕД зниження ?V в плечовій артерії склало 25,2% ( p <0,05), у хворих з важкою ЕД ( III-IV ст.) ?V знизилася на 18,8% (відмінності між підгрупами достовірні за критерієм ?2, p <0,05) (табл.2 ).

Коефіцієнт чутливості плечової артерії до напруги зрушення ( K ) є одним з інтегральних показників, що характеризують ендотеліальну дисфункцію. Вже до кінця 1-го місяця терапії у підгрупі пацієнтів з легким та помірним ступенем ендотеліальної дисфункції, які отримували Кудесан, коефіцієнт чутливості достовірно збільшився на 38,6% ( p <0,05), а до кінця курсу терапії значення K було на 90,0% вище вихідного ( p <0,05). У контрольній підгрупі протягом усього періоду спостереження даний параметр не відрізнявся від вихідних значень (табл.2, рис.2).

У підгрупах хворих з важким ступенем порушення функції ендотелію відзначалися менш виражені зміни коефіцієнта чутливості ендотелію до напруги зрушення ( K ). У результаті проведеної 2-х міс. терапії тільки в підгрупі пацієнтів, які отримували Кудесан, був відзначений достовірний приріст коефіцієнта чутливості ендотелію до напруги зсуву (збільшився на 38,9%, по критерієм ?2 , p <0,05). У контрольній підгрупі значення K не змінилося (табл.2, рис.2).

Рис.2. Динаміка чутливості ендотелію плечової артерії до напруги зсуву хворих стабільною стенокардією напруги на тлі терапії кудесаном і в контрольній групі.

При аналізі зміни вмісту нітратів і нітритів у плазмі крові хворих , як непрямого показника рівня виробітку ендотелієм судин NO , у пацієнтів, не застосовували нітропрепарати (42 особи в основній групі і 16 осіб у групі контролю) встановлено, що у порівнянні з початково низькими концентраціями нітратів і нітритів у плазмі крові досліджуваних груп пацієнтів відзначено підвищення їх концентрації на тлі терапії кудесаном і відсутність зміни їх концентрації в групі контролю (табл. 3). Отримані дані відповідали результатами нашого дослідження ендотелійзалежної вазодилатації, які свідчили про збільшення діаметра плечової артерії і чутливості ендотелію до напруги зсуву.

Таблиця 3

Зміст нітритів та нітратів у плазмі крові хворих на стабільну стенокардію напруги на тлі терапії кудесаном, ( M ± m )

Показник Група Початково Період лікування 1міс. 2міс. Нітрати і нітрити, (мкмоль/л) Основна 22,34 ± 0,78 26,72 ± 0,91 * 25,78 ± 0,87 Контрольна 23,51 ± 0,83 24,3 ± 0,78 24,22 ± 0,67

Примітка: *- p <0,05

Поліпшення ендотеліальної функції під впливом Кудесана, можливо, обумовлено зменшенням перекісної модифікації NO , пов'язане з його прямим антиоксидантною дією, описаним у ряді досліджень [7, 8, 21, 28]. Зниження рівня пероксидів в крові зменшує інтенсивність перекісної деградації молекули NO , що збільшує тривалість її життя [38], сприяючи підвищенню біодоступності [39].

Іншим механізмом реалізації ендотелійпротектівного впливу Кудесана може служити поліпшення внутрішньоклітинного енергообміну ендотелію судин, шляхом стимуляції вироблення АТФ у ендотеліоцита [14, 28, 40, 41], що призводить до збільшення генерації NO , експресії NO -синтази і підвищення чутливості до нього ендотеліальних NO-рецепторів [5, 42].

Таким чином, включення Кудесана в комплексну терапію хворих стабільною стенокардією дозволяє зменшити прояви дисфункції судинного ендотелію, що свідчить про перспективність використання препарату з метою вторинної профілактики атеросклерозу та ІХС.

Висновки.

1. Застосування Кудесана (60 мг/добу) у комплексній терапії хворих на ІХС, стабільною стенокардією напруги II-III ФК призводить до збільшення діаметра плечової артерії і чутливості ендотелію до напруги зсуву, а також зниження лінійної швидкості кровотоку в плечовій артерії в пробі з реактивною гіперемією.

2.