Коензим Q10 в кардіологічній практиці - теоретичні основи і результати клінічних досліджень.

Медведєв Про . С., Каленікова Є.І., Городецька Е.А., Шашурін Д.А.

Московський Державний Університет ім. М.В. Ломоносова, Москва, Російський Кардіологічний науково-виробничий комплекс МОЗ РФ, Москва, Росія

Незважаючи на застосування сучасних фармакологічних препаратів - інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, бета-блокаторів, антагоністів альдостерону та інших смертність від хронічної серцевої недостатності (ХСН) залишається високою, що змушує вивчати додаткові механізми та чинники прогресування хвороби з метою їх подальшої корекції .

В останні роки отримано велику кількість даних на користь участі окисного стресу у виникненні і розвитку багатьох серцево-судинних захворювань, що включають атеросклероз, коронарну недостатність, серцеву недостатність, артеріальну гіпертензію [1,2,3,4,5]. У разі ХСН у генерації надлишкових кількостей активних форм кисню (АФК ) можуть брати участь судинні нікотинамід аденінових оксидази, ксантіновиє оксидази, аутоокислению катехоламінів, активація NO -синтази; головну роль, мабуть, можуть грати окислювально-відновні процеси в мітохондріях як кардіоміоцитів, так і клітин судин [1].

В умовах експерименту було показано, що ХСН супроводжується не тільки надлишковим виробництвом АФК [6], але і пригніченням антиоксидантних систем міокарда [7,8]. Активація процесів вільнорадикального окислення внаслідок дисбалансу в системі «прооксиданти-антиоксиданти» і подальші зміни в клітинах, тканинах і системах організму отримали назва окисного стресу. Наслідком окисного стресу є пошкодження найважливіших компонентів клітин - нуклеїнових кислот, білків, ліпідів, поліненасичених жирних кислот. Посилення деструктивних процесів при окислювальному стресі може бути патогенетичним фактором захворювання, навіть не будучи основною причиною його розвитку.

Серед використовуються в медичній практиці найбільш перспективним антиоксидантом є убіхінон (коензим Q10 ) [9] - речовина ендогенної природи, обов'язковий компонент мембран мітохондрій, лізосом, апарату Гольджі , плазматичних мембран. Коензим Q10 в мітохондріях бере участь у синтезі АТФ як переносник електронів, що сполучається процеси електронного транспорту і окисного фосфорилювання. Коензим Q10 є необхідною ланкою для передачі електронів з комплексів I і II на комплекс III дихального ланцюга. При його недоліку (скруті у передачі електронів по дихальному ланцюгу) комплекси I і III стають основними генераторами супероксид радикалів [10,11,12]. У той же час, убіхінон - єдиний ліпідорозчинним антиоксидант, що синтезується в клітинах тварин і людини. Ще одна унікальна властивість коензиму Q 10 - постійна регенерація його окисленої форми за допомогою ферментних систем організму і антиоксидантів неферментний природи (аскорбату, ?-токоферолу), що повертає йому антиоксидантну активність.

Нормальний інтервал концентрацій З Q 10 в плазмі здорових дорослих людей зазвичай становить від 0,4 до 2,0 мкг/мл з невеликими варіаціями популяційними (Табл. 1).

Табл. 1. Референсні інтервали концентрацій З Q10 в плазмі крові дорослих у різних популяціях

Популяція Вміст у плазмі, мкг/мл Джерело чоловіки жінки Фінляндія США Великобританія 0,4 - 1,72 0 , 5 - 1,91 0,227 - 1,432 0,43 - 1,47 0,5 - 1,91 0,227 - 1,432 [13] [14] [15]

Коензим Q («всюдисущий хинон ») у тварин і людини присутній у всіх тканинах. Зміст його видо-і органоспеціфічно. Найбільші кількості Зі Q у людини містяться в тканинах з високими енергетичними витратами або метаболічною активністю, таких як серце (114 мкг/г), нирки (67 мкг/г), печінка (55 мкг/г) і м'язи (40 мкг/г). [16].

Застосування коензиму Q10 при хронічній серцевій недостатності базується на наступних положеннях, доведених експериментальними і, частково, клінічними дослідженнями: 1. концентрація АФК підвищена в міокарді; 2. зміст коензиму Q10 в міокарді знижено; 3. Зниження концентрації Q 10 в плазмі крові корелює з важкістю ХСН і прогнозом захворювання 4. введення коензиму Q10 per os забезпечує підвищення його концентрації в крові і в міокарді; 5. підвищення вмісту коензиму Q10 в міокарді супроводжується кардіопротекторною ефектом.

У нашій лабораторії в дослідах invivo з використанням мікродіаліза міокарда вперше було показано, що в гіпертрофованому міокарді спонтанно гіпертензивних щурів зміст високореактівного радикала OH підвищено в порівнянні з контрольними тваринами, а ступінь гіпертрофії позитивно корелює з рівнем АФК ( r = 0831, p <0.05) (Мал. 1) [17,18]. Підвищений викид АФК при ішемії та реперфузії міокарда підтверджений і в інших лабораторіях з використанням менш прямих методів визначення [19, 20].

Досліди з визначенням змісту коензиму в гіпертрофованому і нормальному міокарді щурів показали, що у щурів з гіпертрофією міокарда (щури лінії SHRSP) рівні коензиму Q достовірно низькі, ніж у равновозрастних контрольних щурів WKY (Рис.2) [21, 22] У хворих з ХСН також відзначено більш низький вміст коензиму Q10 в міокарді, ніж у контрольної групи здорових осіб [23]. Ступінь дефіциту коензиму Q10 в міокарді корелює з важкістю захворювання [24 [. Так у хворих IV функціонального класу серцевої недостатності за класифікацією NYHA зміст коензиму Q10 достовірно нижче в біоптатах ендокарда, ніж у хворих I функціонального класу [25].

Таким чином, є досить багато власних експериментальних і літературних даних, які можуть служити підставою для спроб компенсації ендогенного дефіциту коензиму Q10 шляхом його введення ззовні. На жаль, у зв'язку з не розчиняється в воді, відносно невеликий розчинністю в жирах і досить великою молекулярною масою коензиму Q10 , біодоступність його, певна в дослідах на щурах, складає всього близько 2-3% [26 ]. Визначення абсолютної біодоступності СоQ10 у людини на сьогодні неможливо через відсутність форм для внутрішньовенного введення. Тому більшість досліджень фармакокінетики З Q10 проведено при пероральному і внутрішньом'язовому введенні.

У людини після прийому Зі Q 10 натщесерце per os його плазмові рівні починають повільно підвищуватися протягом перших 1-2 годин [27]. Час досягнення максимальної концентрації в плазмі ( Tmax ) спостерігається в інтервалі 6-8 годин [28]. Кінетика процесу абсорбції носить нелінійний характер, що часто пов'язано з механізмами активного транспорту, і була описана у здорових добровольців як функція нульового порядку [29]. Нелінійність кінетики всмоктування З Q10 підтверджується зменшуваним приростом концентрацій у плазмі при збільшенні дози. У дослідженні Shults [30] показано, що збільшення щоденного споживання в чотири рази (з 300 до 1200 мг) підвищило плазмові рівні лише в 2,5 рази (з 1,4 до 3,4 мкг/мл ). Механізми всмоктування З Q10 досягають насичення при дозах 2400 мг на день і подальше збільшення дози до 3000 мг на день не викликає збільшення концентрацій у плазмі. Отже, абсорбція З Q10 обмежена, і відсоток абсорбції падає зі збільшенням дози.

На ступінь всмоктування речовини найбільший вплив роблять фізико-хімічні властивості його субстанції (фізичний стан, ступінь дисперсності і т.д.) та склад препарату. У нашій лабораторії проведено порівняльну оцінку фармакокінетики та біодоступності CoQ10 після одноразового введення всередину щурам порошку субстанції CoQ10 , розчину солюбілізірованной субстанції в складі препарату «Кудесан» розчин, таблеток «Кудесан форте »(« Аквіон », Росія).


Представлені на Рис. 3 результати демонструють переваги модифікованих субстанцій коензиму Q10 у складі препаратів «Кудесан» і «Кудесан форте», біодоступність яких була в 2,5-3 рази вище, ніж у порошку коензиму Q10 . [31] .. Загальна кількість коензиму Q10 в плазмі крові могло відрізнятися в 3-7 разів, залежно від введеної форми препарату.

Одноразове пероральне введення препаратів «Кудесан» і «Кудесан форте» щурам у досить великій дозі 30 мг/кг через 24 години призводило не тільки до багаторазового підвищенню вмісту коензиму Q10 в плазмі крові, але і до достовірного (хоча і незначного) підвищенню його вмісту в міокарді [32].

Хронічне введення препарату «Кудесан» у дозі 10 мг/кг протягом 6 тижнів призводило до підвищення вмісту коензиму Q10 в плазмі крові в 15 разів, тоді як вміст у міокарді достовірно зросла на 60% [33, 34].

Таким чином, у зв'язку з особливостями фармакокінетики коензиму Q10 препарат повинен призначатися довгостроково з метою підвищення його вмісту в тканини серця і надання кардіопротекторну ефекту.

кардіопротекторну дію коензиму Q10 багаторазово і переконливо показано в експерименті. Так в наших дослідженнях хронічне введення коензиму Q10 щурам зменшувало зону інфаркту у щурів після перев'язки коронарної артерії більше, ніж на 40%, і зменшувало постінфарктний гіпертрофію [35]. Було показано, що після попереднього введення коензиму Q10 контрактильної функції ізольованого серця (систолічний тиск) і дилятаційна функція (кінцево-діастолічний тиск у лівому шлуночку) значно менше страждали після періоду ішемії - реперфузії, ніж у контрольних тварин [36]. Одним з механізмів кардіопротекторну дії коензиму Q10 може бути інгібування тимчасових пір в мембрані мітохондрій, що відкриваються під дією АФК [37].

Тривалий регулярний прийом CoQ10 дозволяє заповнити його дефіцит у крові і тканинах пацієнтів, приводячи до значного поліпшення функціональних показників міокарда, скорочення потреби в супутньому лікуванні серцево-судинними препаратами при повній відсутності токсичності [24, 38, 39]. Поліпшення функції міокарда ставало помітним через місяць після початку прийому CoQ10 , через 6 місяців досягало максимуму і надалі залишалося стабільним на тлі прийому кофермент. Після припинення прийому через 1 місяць показники серцевої функції починали знижуватися і поверталися до колишніх значень через 3-6 місяців [40, 41].

Масштабне дослідження Morisco і співавт. [42], що тривало 1 рік, включало 641 пацієнта із застійною серцевою недостатністю. Половина пацієнтів отримували 2 мг/кг в день CoQ10 на додаток до стандартної терапії, інша половина - плацебо. Через рік у всіх пацієнтів, що приймали CoQ10 , значно зменшилася тяжкість симптомів і частота госпіталізацій унаслідок серцевої недостатності при відсутності поліпшень в групі плацебо.

У 173 медичних центрах Італії в 1994 р. було проведено відкрите постмаркетингові дослідження клінічної ефективності та безпеки CoQ10 у хворих на ХСН II і III функціональних класів [43]. З 2664 опитаних хворих, які брали CoQ10 , у 78% знижувався ціаноз, у 78,6% зменшувалися набряки, у 63% - рідше відчувалася аритмія і у 73% - запаморочення. 54% хворих відзначили зменшення вираженості трьох і більше сиптомами, при цьому тільки 0,75% пацієнтів скаржилися на побічні явища, пов'язані з прийомом CoQ10.

Мета-аналіз, проведений в 2003 р. Mortensen і співавт. [46], оцінив результати 13 подвійних сліпих рандомізованих досліджень ефективності застосування CoQ10 при ХСН, що включали в сумі 1000 лікованих пацієнтів. Тільки в 3 дослідженнях, що представляють 100 лікованих хворих, не було виявлено ознак покращень стану. В інших і за сумою всіх робіт були отримані достовірні свідоцтва поліпшення функціонального класу хворих, підвищення толерантності до фізичного навантаження та зниження частоти госпіталізації.

Поєднання таких біохімічних функцій убихинона як безпосередню участь у процесах синтезу енергії як переносника електронів та його потенціал ефективного антиоксиданту, регенерованої in vivo , в сукупності з безпекою прийому в широкому діапазоні доз представляє CoQ10 «ідеальним терапевтичним агентом для лікування ішемічного-реперфузійного пошкодження міокарда» [47].

Дійсно, клінічні дослідження в області серцево-судинної хірургії виявили ефективність попереднього прийому CoQ10 (тривалого перорального по 30-150 мг/день протягом 6 - 14 днів або внутрішньовенного введення) перед операціями на серці або судинах. Після заміни серцевого клапана [48] в періоді відновлення у пацієнтів, які отримували кофермент, рідше відзначався знижений хвилинний серцевий викид. Внутрішньовенне введення 5 мг/кг CoQ10 за дві години до аортокоронарного шунтування [49] підвищувало ударний індекс лівого шлуночка в постопераційному періоді. Тривалий прийом CoQ10 внутрішньо перед майбутньою операцією шунтування постопераційному підвищував серцевий індекс та фракцію викиду лівого шлуночка, скорочував час відновлення пацієнтів [50], знижував кількість аритмій і зміст перекису ліпідів ( TBARS ) у крові вінцевого синуса [51]. Прийом CoQ10 по 150 мг на день протягом тижня перед операцією на черевній аорті зменшував кількість ознак окисних пошкоджень в крові пацієнтів [52]. Нещодавно була опублікована робота індійських хірургів, які за 7-10 днів до планової операції аорто-коронарного шунтування 15 хворих призначали по 150-180 мг коензиму Q10 всередину щодня (15 хворих - контрольна група) [53] . У хворих, які отримували коензим Q10 , було менше випадків реперфузійних аритмій, краще відновлювалася скорочувальна функція серця і був коротший період госпіталізації.

У той же час, одноразовий прийом всередину навіть великої дози - 600 мг CoQ10 за 12 годин до коронарної реваскуляризації не викликав ні одного помітного ефекту [54], що доводить необхідність призначення курсового прийому CoQ 10 перед кардіохірургічного втручанням.

Подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження [55] включало 144 хворих після гострого інфаркту міокарда, 73 з яких отримували CoQ10 на фоні стандартної терапії. У цих пацієнтів протягом року спостереження у два рази рідше траплялися серцево-судинні події (24% проти 45%, p <0,02), нефатального повторні інфаркти (13,7% проти 25%, p <0,05) і кардіальна смерть.

Одним з можливих шляхів реалізації кардіопротекторну дії CoQ10 є запобігання синдрому подовженого QT -інтервалу, який пов'язаний з більшою частотою смерті хворих з інфарктом міокарда. У дослідженні [56] протягом 1 року спостерігали 61 хворого з гострим інфарктом міокарда. Пацієнти через 6 годин від початку інфаркту отримували або плацебо, або CoQ10 (100 мг/день) і селен (500 мг/день) на фоні однакової терапії. У контольной групі у 40% хворих відзначали подовження інтервалу QT , що не спостерігалося в групі пацієнтів, які отримували антиоксиданти. За рік спостереження серед пацієнтів, що приймали антиоксиданти, помер лише один (з причини некардіального характеру); в контрольній групі хворих смертність склала 20% (6 осіб).

У роботі Sander і Совт. 2005. V. 51. № 12. P.