Хронічна серцева недостатність у старшому віці: акцент на корекцію метаболічного ремоделювання ..

Горохова Світлана Георгіївна, доктор медичних наук, професор.

Московська медична академія ім. І. М. Сєченова Росдрава, Москва.

Резюме

Хронічна серцева недостатність (ХСН) - захворювання з високою поширеністю в старших вікових групах - розвивається в результаті поступового зниження функції серця при нормальному старінні, віко патології, прогресуючих хвороб серця на певному етапі серцево-судинного континууму. Зміни в серці при старінні і ХСН проявляються не тільки структурним, але і метаболічним ремоделюванням, що вимагає застосування інших лікувальних підходів. Стратегія корекції метаболічного ремоделювання передбачає використання ліків, що володіють спрямованим дією на порушення в енергообміну, вільнорадикальне окислення жирних кислот (метаболічні препарати і антиоксиданти, включаючи триметазидин, коензим Q10) спільно з базисними засобами (інгібітори АПФ, бета-блокатори та ін.) Розглянуто питання багатоцільовий монотерапії у літніх з ХСН та віко-змінами в інших органах.

Publisher's imprint

Publication title : Chronic heart failure in elderly: emphasis on the metabolic remodelling correction.

Author (first name, surname and academic degree): Svetlana Gorokhova, MD, PhD, professor.

Name of institution, city : IM Sechenov Moscow Medical Academy under The Federal Agency of Health Care and Social Development, Moscow, Russia.

Abstract

Chronic heart failure (CHF) is highly prevalent among older age groups. The disease develops due to decreasing of heart function during normal aging process, age-related pathology and progressive heart diseases on certain stage of the cardiovascular continuum. CHF and age-related heart disorders are characterised by structural as well as metabolic changes, so different therapeutic strategies should be applied. The strategy based on the metabolic changes correction includes delivering drugs designed for energy exchange and free-radical fatty acid oxidation correction (metabolic drugs and anti-oxidants, including trimetazidine, coenzyme Q10) along with basic drugs (ACE inhibitors, beta-blockers etc. ). Some practical issues of CHF treatment and multi-directional monotherapy in elderly are discussed in this article.

Хронічна серцева недостатність у старшому віці: акцент на корекцію метаболічного ремоделювання

С.Г. Горохова, професор, доктор медичних наук

Московська медична академія ім. І.М. Сєченова

Реальність нашого часу - збільшення числа хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН), вік яких перевищує 60 років. У різних країнах світу середній вік пацієнтів з ХСН - 74-76 років. Середня захворюваність складає серед 55-64-річних - 3,0-4,0, 75-84-річних - 13,0-14,0 населення та серед осіб старше 85 років - 11,6 на 1000. За даними Cardiovascular Health Study, у віці 66 - 103 років частота виявлення нових випадків симптоматичної ХСН становить у 65-69-річних - 10,6, старше 80 років - 42,5 на 1000 населення на рік.

Згідно з концепцією формування захворювань у старшому віці, ХСН може розвиватися в результаті: а) поступового зниження функції серця при нормальному старінні, б) віко-патології (наприклад, сенільний амілоїдоз), в) прогресуючої серцево-судинної патології на певному етапі серцево-судинного континууму.

Вивчення ХСН у похилому і старечому віці показує ряд особливостей патофізіології захворювання і тактики лікування хворих, що пов'язано з характерними для серця старіючої людини змінами. Так, в старіючих кардіоміоцитах виявляється редукція теломер - монотонно повторюються некодуючих послідовностей ДНК, розташованих на кінцях хромосом і захищають їх від укорочення. З укороченням теломер пов'язують такі возрастассоціірованние зміни як накопичення оксидативних ушкоджень у міокарді, апоптоз кардіоміоцитів. Вільні радикали (молекули супеpоксіда О2-, Н2О2, гідpоксільного pадікала НО-і, можливо, синглетного кисню) можуть ушкоджувати макpомолекули мембран, колагену, ДНК, хроматину, структурних білків, а також беруть участь в епігенетичної регуляції експресії ядерних та мітохондріальних генів, впливають на внутрішньоклітинний рівень кальцію і т.д. За даними ряду досліджень, в старіючому серце виявляються множинні порушення активності миофиламентов, механізмів збудження і скорочення, дисрегуляція Ca2 +, дефіцит сигналу потенціалу дії і пошкодження експресії гена білків, які забезпечують процес скорочення - розслаблення. Апоптоз клітин, який активізується у зв'язку з посиленням чутливості клітин до апоптотичні стимулам при старінні, призводить до втрати кардіоміоцитів, заміщенню клітинної маси сполучною тканиною, прогресуючого в інтерстиціальний фіброз міокарда. Це, у свою чергу, сприяє підвищенню навантаження на збережені кардіоміоцити, гіпертрофії лівого шлуночка, який в такій ситуації є проявом адаптивного ремоделювання серця.

віко-зміни розвиваються при нормальному старінні поступово, і швидкість їх така, що можлива ко-адаптація внутрішнього середовища організму, і, не-зважаючи на зміни, що відбуваються, старіючий міокард залишається життєздатним. Проте він стає більш вразливим. При невеликих додаткових навантаженнях, пре-щують межа адаптації, порушення поглиблюються, в результаті чого функція серця знижується, і розвивається ХСН, що виявляється систолічної або, частіше, діастолічної дисфункцією лівого шлуночка. У реальному житті, коли сценарій нормального старіння реалізується досить рідко, одночасно з віко процесами в серці відбуваються специфічні порушення структури і функції серця, що відображають ту чи іншу хворобу (наприклад, постінфарктна аневризма лівого шлуночка), що посилює ремоделювання. У таких випадках на молекулярно-клітинному рівні відбувається не проста сумація, а переплетення змін і зсув акцентів у ході патологічних процесів.

Принципово важливо , що ремоделювання серця при старінні та ХСН відбувається не тільки на рівні структури. Структурні зміни серця реципрокной пов'язані з метаболізмом в міокарді. В експериментальних та клінічних дослідженнях показано, що гіпертрофія міокарда характеризується змінами в енергообміну в кардіоміоцитах: порушення в утилізації субстрату, процесах окисного фосфорилювання і метаболізмі макроергічних фосфатів зі зрушенням у бік окислення глюкози. Тривале існування зрушень в субстраті і енергетичному метаболізмі запропоновано називати метаболічним ремоделюванням.

Молекулярні і генетичні механізми, які викликають метаболічне ремоделювання, не до кінця вивчені . Тим не менш, отримані на сьогодні дані показують близькість виявляються метаболічних порушень при старінні і при ХСН, що виникає при поширених серцево-судинних захворюваннях (ІХС, артеріальної гіпертензії). Спостережувані в міокарді дисфункція мітохондрій і порушення у виробленні ATФ, утилізації субстрату асоційовані зі зниженням захоплення і окислення жирних кислот, утворенням вільних радикалів (в тому числі, супероксиду), які поглиблюють пошкодження в клітці, роз'єднанням процесів доставки та споживання кисню, посиленням гліколізу та іншими процесами . Причому перемикання метаболізму на підвищення окислення глюкози може бути недостатньо, щоб компенсувати енергодефіцит. До того ж, у міру прогресування ХСН порушується утилізація глюкози, а також міокарда набувають резистентність до інсуліну.

Отже, порушення в серці при старінні і ХСН проявляються не тільки структур-ним, але та метаболічним ремоделюванням. Оскільки розробка стратегії лікування ХСН завжди має на увазі патогенетичну концепцію захворювання (рис. 1), то поставимо собі запитання про те, наскільки існуючі ліки, з числа сьогодні призначаються хворим з ХСН, можуть коригувати ці зміни.

Фармакотерапія ХСН передбачає використання комплексу ліків різних фармакотерапевтичних груп. При цьому виділяють основні (базові), додат-вальні і допоміжні (ад'ювантна) лікарські засоби. Список препаратів в кожній з цих груп постійно поповнюється. Обов'язкова вимога до них: всі ліки повинні бути достатньо вивчені в клінічних дослідженнях.

До групи базових засобів входять ліки, що впливають на основні ланки патогенезу ХСН, тобто здійснюють нейрогормональної модуляцію, дегідратацію, позитивну інотропну стимуляцію серця, а також периферичну вазодилатацію. Це добре відомі інгібітори АПФ, діуретики і b-адреноблокатори, серцеві глікозиди, антагоністи АТ1 рецепторів.


У осіб похилого та старечого віку відзначають добру переносимість. Корекція дози потрібна при супутньої ниркової недостатності; серцеві глікозиди призначають у менших (половинних) дозах з-за більшої вірогідності виникнення глікозидної інтоксикації.

До додаткових засобів відносять ті ліки, які, володіючи власними фармакологічними ефектами, надають додатковий дія, спрямована на корекцію симптомів ХСН і станів, що сприяють прогресуванню ХСН. До них відносять Антіарітмікі, антиагреганти, препарати для лікування анемії і ін

ад'ювантна засоби - ліки, ефективність яких обумовлена ??їх власним дією на патогенетичні механізми і здатністю збільшувати ефективність інших ліків, покращувати загальні результати лікування. У першу чергу, це ряд метаболічних засобів, антиоксиданти.

З точки зору оцінки впливу ліків на ремоделювання серця, найбільш вивчені базові препарати. Переконливо доведено їх позитивну дію на всі складові структурного ремоделювання серця, включаючи гіпертрофію міокарда і дилатацію порожнин серця, показники систолічної та діастолічної функції. Однак на метаболізм міокарда вони надають опосередкований вплив. Також не варто очікувати прямого впливу на енергообмін в міокарді від ліків, що входять до групи додаткових. На відміну від них деякі ад'ювантна засоби діють на енергетичний метаболізм цілеспрямовано.

Ефективність використання метаболічних засобів при ХСН добре відома більшості лікарів ? терапевтів і кардіологів ? з досвіду практичної роботи. Так, досить давно, з 1960-х років, багатьом хворим призначають чають глюкозо-інсуліно-калієву суміш, яку часто називають «поляризующей» (в цій назві прізвище D. Sodi-Pallaris, вперше продемонстрував позитивний результат її застосування при інфаркті міокарда, злилася із запропонованим їм методом електролітної поляризаційної терапії). Дана суміш модулює метаболізм міокарда, сприяючи оптимізації захоплення і окислення глюкози, зниження рівня вільних жирних кислот, швидкого збільшення рівня внутрішньоклітинного калію. У таких умовах можна припускати більш повне фармакологічна дія основних препаратів для лікування ХСН.

Іншим метаболічним засобом є триметазидин - міокардіальний цитопротектор, що представляє інгібітор мітохондріальної довголанцюгової 3-кетоацил-КоА-тіолази. Його дія спрямована на нормалізацію енергетичного метаболізму клітин шляхом оптимізації використання кисню міокардом в умовах ішемії за рахунок посилення аеробного гліколізу та зменшення інтенсивності окислення жирних кислот. Під впливом триметазидину в кардіоміоцитах запобігає зниження внутрішньоклітинного вмісту АТФ, зменшується внутрішньоклітинний ацидоз і накопичення іонів Na + і Са2 +, відбувається поліпшення процесів окисного фосфорилювання зі зменшенням продукції мітохондріями вільних радикалів. Хоча прямого впливу на гемодинаміку і скоротність міокарда триметазидин не робить, у хворих при його прийомі відзначаються позитивна динаміка розмірів лівого шлуночка, систолічної функції лівого шлуночка, що пов'язано з поліпшенням стану ішемізованих кардіоміоцитів. Призначення триметазидину доцільно при ішемічній ХСН, при гібернірованном міокарді, цукровому діабеті. Враховують, що під впливом триметазидину достовірно зменшується частота ангінозних нападів, підвищується толерантність до фізичного навантаження, немає різких коливань АТ, впливу на частоту серцевих скорочень. Тривалість терапії встановлюють індивідуально залежно від клінічної ситуації. Можливо тривале лікування препаратом, протягом 6 місяців і більше, поряд із звичайною терапією.

Велике значення надають ліків з іншим механізмом дії - убіхінон, або коензиму Q10 (КоQ10), який грає ключову роль в мітохондріальному окислювальному фосфорилюванні і синтезі АТФ і у відновленій формі (убіхінол) має властивості потужного антиоксиданту: інгібує процеси перекисного окислення ліпідів біомембран і ліпопротеїдів циркулюючої крові, окислення ДНК та білків в результаті, головним чином, взаємодії з вільними радикалами, регулює фізико-хімічні властивості мембран. Показано вплив КоQ10 на експресію генів, пов'язаних з клітинним метаболізмом, передачею сигналів від клітини до клітини. Він модулює кількість ?-інтегринів на поверхні моноцитів крові, ендотеліальну функцію, у зв'язку з чим його застосовують для терапії та профілактики артеріальної гіпертензії, атеросклерозу. При ХСН КоQ10 взаємодіє з супероксид аніоном і знижує його рівень.

Зміст КоQ10 найбільшу в кардіоміоцитах. Однак при нормальному старінні біосинтез КоQ10 і у всьому організмі, і в серці поступово знижується. При ХСН рівень КоQ10 в тканинах зменшується значно. Припускають зв'язок поганого прогнозу у хворих на ХСН з низькою концентрацією убихинона в міокарді та плазмі крові (рівень КоQ10 в плазмі крові, в цілому, відображає його вміст у тканинах). Так, в опублікованому в 2008 році проспективному дослідженні виживання хворих з ХСН (середній вік - 77 років) SLMolyneux і співавт. показали, що рівень КоQ10 в плазмі - незалежний предиктор смертності в цій когорті поряд з перенесеним інфарктом, BNP, клубочкової фільтрацією, статтю і віком.

Слід зауважити, що КоQ10 був введений в клінічну практику як засіб для лікування саме ХСН спочатку при дилатаційною кардіоміопатії, а потім у хворих з ХСН ішемічного генезу. Пізніше в систематичному огляді S. Sander і мета-аналізі SAMortensen зроблено висновок про позитивний вплив КоQ10 на систолічну функцію серця при ХСН незалежно від етіології. У той же час абсолютний приріст фракції викиду лівого шлуночка залежить від функціонального класу ХСН, категорії хворих. Додавання КоQ10 до загальноприйнятої терапії при кардіоміопатії та ХСН ФК I дозволяє збільшити фракцію викиду з 17% до 59%, при важкій і тривалій ХСН - в середньому на 3,7-6,7%. При цьому вплив КоQ10 на міокард виявляється виразною позитивною динамікою клінічних симптомів (задишки, набряків, відчуття аритмії тощо), ФК ХСН за NYHA, толерантності до фізичного навантаження, якості життя пацієнтів.

З практичної точки зору, важливо, коли слід очікувати ефект від застосування ад'ювантних засобів. Як показує досвід, його важко оцінити в перші дні прийому препаратів. Так, при застосуванні КоQ10 (препарат Кудесан - водорозчинна форма КоQ10 з поліпшеною біодоступністю, у добовій дозі 50-150 мг) зазначені вище терапевтичні ефекти помітні через 1 місяць і виразні до 3 місяця прийому. За даними Д.А. Аронова, максимум ефекту даного препарату очікують при терміні лікування від 6 місяців. Після скасування він зберігається протягом 1 місяця або більше, що підказує необхідність повторних курсів лікування.

Було б невірним вважати вищеназвані ліки дублюючими одна друга або взаємовиключними. ГІК дає субстрат, триметазидин - підсилює окислення глюкози і зменшує активність окислення жирних кислот, КоQ10 взаімодействуeт з вільними радикалами, посилює синтез АТФ у клітинах, а також впливає на експресію генів, пов'язаних з клітинним метаболізмом (табл. 1). Взаємодія з генетичними факторами, що здійснюють контроль енергообміну, оцінюють як дуже суттєва і потужне фармакологічне напрямок.

В даний час вивчають ефективність при ХСН інших ліків, що впливають на метаболізм міокарда, серед яких ранолазін, аденозин трифосфат, L-карнітин, пергексілін, етомоксір і т.д. Застосування коензиму Q10 в кардіологічній практиці. РМЗ. Хронічна серцева недостатність у літньому віці. Діагностика як основа лікування//Клин. геронтологія. 2001, № 10, с. Під ред. Ю.Н. Активні форми кисню, антиоксиданти і профілактика захворювань серця. РМЗ. Рууге Е.К. Дослідження дії коензиму Q10 (убіхінону) при ішемії та реперфузії серця. Застосування антиоксидантного препарату Кудесан (коензим Q10 з вітаміном Е) в кардіології. Москва. та співавт. Захисна дія убихинона (коензим Q10) при ішемії та реперфузії серця. Кардіологія. Антиоксиданти в комплексній терапії атеросклерозу: pro et contra. Вільнорадикальні процеси при захворюванні серцево-судинної системи. Кардіологія. геронтологія. - 2000. 11-12. et al. et al. Biofactors. et al. - 2001. - P. et al. et al. et al. Biofactors. et al. - 2000. et al. et al. - 2000.