Синдром хронічної втоми: стан проблеми ..

Г.М. Гороховська, Є.В. Чернецова, М.М. Петіна

Кафедра госпітальної терапії № 1 Московський Державний медико-стоматологічний університет

1.Визначення.

Синдром хронічної втоми ( СХВ) - одна з найпоширеніших патологій нашого часу, головною ознакою якої є невмотивована виражена загальна слабкість, на тривалий час виводить людину з активною повсякденному житті. Вперше різноманітні симптоми були об'єднані в єдиний синдром під назвою «неврастенія» в 1860г. George Beard [9]. У різних країнах СХВ відомий під різними назвами: синдром поствірусной астенії, синдром хронічної втоми та імунної дисфункції, міалгіческій енцефаломієліт [11]. Довгий час трактування цього захворювання носила дискусійний характер.

Як самостійне захворювання СХВ вперше був виділений в 1988 р. Центром з контролю захворювань (The Centers for Disease Control - CDC, Атланта, США) [10]. Приводом для цього послужило раптове збільшення числа хворих зі скаргами на важку постійну втому, що супроводжувався низкою соматичних і психологічних симптомів без видимої причини захворювання, в штаті Невада в 1984 р. Подібні спалахи захворювання спостерігали і раніше - у Лос-Анджелесі в 1934 р., в Ісландії в 1948 р., у Лондоні в 1955 р., у Флориді в 1956 р. Синдром не обмежується будь-якими географічними або соціально-демографічними групами. За даними різних авторів, частота СХВ може становити 10 - 37 випадків на 100 тис. населення.

2. Етіологія і патогенез.

Причини СХВ до теперішнього часу залишаються невідомими, велику роль відводиться дефіциту макро-і мікронутрієнтів, харчової алергії, надмірним фізичним і психічним навантаженням, вірусної інфекції. Найбільш переконливою залишається інфекційна або вірусна теорія. Вірус Епштейна-Барра, цитомегаловірус, віруси простого герпесу I, II, VI типів, вірус Коксакі, гепатит С, ентеровірус, ретровірус можуть служити трігеррнимі факторами СХВ (Manian і співавт, 1994р.). Дебют СХВ нерідко пов'язаний з гострим грипоподібним захворюванням, переконливими представляються також дані про високу частоту виявлення герпес-вірусів і ознак їх реактивації. Багато симптомів при цьому захворюванні також можна пояснити хронічної вірусної інфекцією, її імуносупресивний дією (прямим і опосередкованим). Повністю не виключається можливість існування ще не ідентифікованого вірусу (найімовірніше, з групи герпес-вірусів), що викликає СХУ, в той час як інші відомі віруси (EBV, CMV, HHV-6 тощо) можуть грати вторинну роль, реактівіруясь на тлі порушень імунного статусу і підтримуючи їх.

Завдяки роботам вчених США, Великобританії стало очевидним, що в патогенезі СХВ має місце дисфункція імунної системи. Численні дані вказують на те, що при СХВ спостерігаються як кількісні, так і функціональні імунологічні порушення [7, 13]. Існує велика кількість «пускових механізмів», що викликають імунологічні реакції, які втягують різні типи клітин крові і малих молекул, таких як інтерферон та інтерлейкін. Можна вважати, що у хворих СХВ ці механізми порушені [14]. У літературі серед об'єктивних показників описують зниження IgG за рахунок перш за все G1 і G3 класів, числа лімфоцитів з фенотипом CD3 і CD4, природних кілерів, підвищення рівня циркулюючих комплексів та антивірусних антитіл різного типу, підвищення ?-ендорфіну, інтерлейкіну-1 та інтерферону, а також фактора некрозу пухлин [4]. Також при СХВ відзначено порушення функції Т-лімфоцитів у вигляді зниження відповіді на стимуляцію мітогенами in vitro або на розчинні антигени. Є повідомлення про збільшення спонтанної супресорної активності при СХВ, а також Т-клітинної супресії синтезу імуноглобулінів алогенними В-лімфоцитами in vitro та зменшення антитіл-залежної клітинної цитотоксичності. У більшості хворих СХВ виявлено зменшення числа і/або зниження функції природних кілерів. Таким чином, вважається, що зміна фенотипу імунокомпетентних клітин і дисфункція природних кілерів - загальне прояв СХВ.

У дослідженні Nater із співавт. (2008р.) показано, що при СХУ порушений ритм виділення кортизолу і знижено його кількість в крові хворих, а рівень прозапального інтерлейкіну-6 підвищений. Це дозволило авторам зробити висновок про те, що дерегуляція гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної системи з зміною фізіологічної реакції на стрес є важливою ланкою в патогенезі СХВ [18].

Ряд дослідників вважають, що СХВ є наслідком розбалансування вегетативної нервової системи. Так, у дослідженні Pagani M. з співавт. (1999р.), показано, що при СХВ має місце превалювання симпатичної стимуляції з синоатріального вузла в спокої і зниження відповіді серцевого м'яза на збуджуючі стимули [19]. Отримано дані про нестачу ендорфінів та інших нейротрансмітерів у осіб з СХВ.

Деякі автори вважають, що СХВ є наслідком тільки психіатричної патології: соматизованих розладів, «великих» або атипових депресій. Генералізовані тривожні і соматоформні розлади також частіше зустрічаються у хворих з СХВ, ніж у загальній популяції (до 30%). У хворих СХВ в 50-75% випадків у анамнезі спостерігалися епізоди афективних розладів, депресія. У той же час, на думку групи провідних дослідників СХУ з Вашингтонського університету, депресія і інші психологічні проблеми, асоційовані з хронічною втомою, є результатом цієї втоми або імунологічними та психологічними розладами, зустрічаються незалежно.

Goldstein визначає СХУ як мультіпрічінное розлад нейроіммунного механізмів, яке проявляється у генетично схильних осіб в результаті активації інфекційними агентами імунної системи і дисрегуляции ЦНС, переважно її скронево-лімбічної області.

У деяких роботах обговорюються, як фактори патогенезу, підвищене утворення молочної кислоти у відповідь на фізичне навантаження, порушення транспорту кисню до тканин, зниження числа мітохондрій і їх дисфункція у хворих СХВ. Дефіцит магнію грає важливу роль і в патогенезі СХВ. Значна частина магнію (39%) знаходиться усередині клітин, причому близько 80-90% внутрішньоклітинного магнію утворюється в комплексі з АТФ. Магній є кофактором більш ніж 300 ферментів, що регулюють різні функції організму [6]. Він відіграє провідну роль в енергетичному, пластичному й електролітному обміні, виступає в якості регулятора клітинного росту, необхідний на всіх етапах синтезу білка [1]. Вважають, що симптоми СХВ і фибромиалгии, принаймні, частково, є наслідком порушення клітинного метаболізму [25]. Для вироблення АТФ необхідні декілька нутрієнтів, у т. ч. магній, яблучна кислота і активні форми вітаміну В. Недолік цих інгредієнтів сприяє переключенню метаболізму на менш ефективний анаеробний шлях [5]. Це, у свою чергу, сприяє патологічному наростання рівня молочної кислоти навіть після невеликого фізичного напруження, що клінічно проявляється втомою, слабкістю, болем і м'язовими спазмами. Ряд досліджень показують, що оксидативний стрес грає центральну роль у розвитку СХВ (Fulle et al. 2000; Richards et al. 2000; Logan et al. 2001). Оксидативний стрес призводить до пошкодження найбільш важливих полімерів - нуклеїнових кислот, білків і ліпідів клітинних мембран, поліненасичених жирних кислот, інактивації ендогенного оксиду азоту (NO) з утворенням токсичних пероксинітриту. Недавні дослідження показали, що пацієнти з СХВ мають більш низькі рівні плазмового трансферину і більш високу окислюваність ліпопротеїдів (Manuel y Keenoy et al. 2001). Pall et al. (2001р) вважають, що порочне клітинний цикл з надлишковим накопиченням нітриту азоту, продуктів його окислення, пероксинітриту лежать в основі проявів СХВ. Beckman з співавт. (1993р.) з'ясували, що пероксинітрит інактивує ряд мітохондріальних ферментів, що веде до порушення продукції енергії в мітохондріях, пошкодження мітохондрій з наступною їх загибеллю.

З точки зору фізіології втома настає після закінчення в тканинах енергетичних ресурсів та накопичення продуктів катаболізму.

Освіта доступною для клітин енергії (АТФ) відбувається в мітохондріях завдяки окислювання глюкози і жирних кислот. При цьому дефіцит енергії настає не через нестачу субстрату, а через обмежену пропускну здатність мітохондрій. Ефективність роботи мітохондрій багато в чому визначається кількістю транспортувальника жирних кислот - L-карнітину. Карнітин утворюється в організмі людини ендогенно (при участі вітаміну С, вітамінів В3, В6, В12, В9, заліза, лізину, метіоніну і ряду ферментів), а також надходить з м'ясною їжею.

При нестачі карнітину сповільнюється окислення жирних кислот в мітохондріях і - як наслідок - знижується продукція АТФ.

У результаті досліджень пацієнтів з СХВ встановлена ??чітка зв'язок між рівнем карнітину в плазмі крові та ризиком розвитку СХВ. Більш того, виявлено, що ступінь дефіциту карнітину прямо пов'язана зі ступенем вираженості симптомів СХВ. Тобто, чим менше карнітину (і його ефірів) міститься в плазмі крові людини, тим нижче його працездатність і гірше самопочуття [17]. Таким чином, представляється доцільним забезпечувати осіб з СХВ додатковою кількістю карнітину у вигляді перорального препарату.

Однак незважаючи на всі виявлені порушення при СХВ патогенез його до теперішнього часу залишається неясним.

3. Фактори ризику, клінічні прояви, лабораторні дані, ускладнення СХВ.

СХВ найбільш часто зустрічається у людей у ??віці 30-50 років, але може вражати всі вікові групи.

Типовими факторами ризику для захворювання даною патологією можна вважати:

? ; несприятливі еколого-гігієнічні умови проживання;

? ; часті й тривалі стреси, що призводять до дезадаптації, порушення фізіологіческрй реакції на стрес;

? одностороння напружена робота;

? гіподинамія при надмірному нераціональному харчуванні;

? ; відсутність життєвих перспектив і широкого інтересу в житті.

Основні клінічні прояви синдрому хронічної втоми: труднощі концентрації уваги, загальна слабкість, стомлюваність, запаморочення, сонливість, схильність до ліпотіміческім станів і синкопе. Близько 85% хворих активно скаржаться на порушення уваги, зниження концентрації, розлади пам'яті, в тому числі забудькуватість, дратівливість, часті збентеження. При цьому більшою мірою страждають процеси засвоєння інформації, ніж функції пам'яті. Хворі СХВ, як правило, переоцінюють свої здібності до запам'ятовування, а при виконанні завдань на повторення текстів витрачають значно більше часу і зусиль, ніж здорові. Психологічні дослідження підтверджують помірні, але достовірні зниження оперативної пам'яті і порушення процесів сприйняття інформації. Однак передбачається, що стан дистресу або психіатрична патологія можуть бути причиною цього когнітивного дефіциту. Це свідчить про порушення у хворих СХВ діяльності лімбічної системи.

У літературі є дані, що подібна астенія і когнітивні розлади при СХВ можуть бути пов'язані з хронічною церебральною гіпоперфузією, так як СХВ дуже часто поєднується з артеріальною гіпотензією. Тривала гіпоксія мозкової речовини призводить до порушення обміну нейротрансмітерів і, як наслідок, до депресивних і тривожних розладів. Стан церебральної гіпоперфузії у хворих з СХВ підтверджено даними фотон - емісійної томографії головногого мозку. Гипоперфузия ЦНС при даному дослідженні виявлялася частіше у хворих з СХВ у порівнянні зі здоровими випробуваними і хворими депресією.

Ускладнення СХВ. ? депресія,

? ; виражені когнітивні порушення,

? соціальна дезадаптація, втрата працездатності,

? ; побічні ефекти та реакції внаслідок медикаментозної терапії.

Результати лабораторних досліджень.

В гемограмі 20 - 25% хворих СХВ відзначається лейкоцитоз, приблизно в такому ж відсотку випадків має місце лімфоцитоз, майже у половини хворих - моноцитоз і у третини хворих - лімфопенія. У 20% випадків спостерігається підвищення ШОЕ та/або активності трансаміназ у сироватці крові. При аналізі даних лабораторного обстеження 579 хворих СХВ, що знаходяться в 4 клініках в США, не вдалося отримати специфічний "лабораторний профіль", характерний для цього захворювання [8]. Імунограма характеризувалася хронічно низьким рівнем активності гуморального і клітинного ланки імунітету.

Біохімічне дослідження сечі у пацієнтів з СХВ виявило зменшення екскреції амінокислот, особливо аспарагінової амінокислоти, фенілаланіну, янтарної кислоти & ndash ; при збільшенні 3-метілгістідіна і тирозину, - що є відображенням порушення метаболізму в м'язовій тканині, що має місце при СХВ [21].

4. Діагностичні критерії СХВ.

Питання діагностики СХВ є досить актуальним внаслідок його зростаючої поширеності і малої поінформованості лікарів про цю патологію.


Між тим, ретельний клінічний аналіз дозволяє досить точно змалювати картину синдрому хронічної втоми як окремої нозології. Для діагностики СХВ використовуються критерії Центру контролю за захворюваннями (США), які включають в себе комплекс великих, малих і об'єктивних критеріїв [15]. Великими діагностичними критеріями служать: 1) невмотивована втому і зниження працездатності, рухової активності (не менш ніж на 50%) у раніше здорових людей протягом останніх чотирьох місяців у дорослих і трьох місяців у дітей; 2) виключення інших причин або хвороб, які можуть викликати хронічну втому [22].

До малих симптоматичним критеріїв належать:

1. підвищення температури тіла до 38 ° С;

2. , болі в горлі, першіння;

3. невелике збільшення (до 0,3 - 0,5 см) і болючість шийних, потиличних і пахвових лімфатичних вузлів;

4. непояснена генералізована м'язова слабкість;

5. міалгії;

6. поліартралгіі;

7. періодичні головні болі нового, незвичного характеру для хворого;

8. швидка фізична стомлюваність з наступною тривалої (більше 24 годин) втомою;

9. розлади сну (гіпо-або гіперсомнія);

10. нейропсихологічні розлади (фотофобія, зниження пам'яті і неможливість концентрації уваги, підвищена дратівливість, депресія);

11. швидкий розвиток (протягом годин чи днів) всього симптомокомплексу.

Об'єктивними (физикальном) критеріями служать: 1) субфебрильна лихоманка, 2) неексудативною фарингіт; 3) пальповані шийні або пахвові лімфовузли (до 2 см в діаметрі).

Діагноз СХВ встановлюється при наявності великих критеріїв, а також малих симптоматичних критеріїв: 6 (або більше) з 11 симптоматичних критеріїв і 2 (або більше) з 3 фізикальних критеріїв; або 8 ( або більше) з 11 симптоматичних критеріїв.

5. Диференціальна діагностика.

Оскільки СХВ залишається захворюванням з невідомою етіологією і виявляється шляхом виключення інших причин втоми, його діагностика - досить відповідальний етап, що вимагає високого професіоналізму. Хворі зі скаргами на незрозумілу втому потребують детального та поглибленому обстеженні. Це необхідно не тільки для виключення інших "причинних" захворювань, але і для вибору тактики лікування.

На думку ряду дослідників, при СХВ можуть бути порушення з боку шлунково -кишкового тракту, нирок, печінки і серця, виникає алергія і підвищена чутливість до запахів, ліків, алкоголю, спостерігається різка втрата ваги або його надбавка без порушення дієти, пітливість ночами, світлобоязнь, випадання волосся [5].

Діагноз «СХВ» може бути поставлений лише за виключення безлічі захворювань:

? ; інфекційних і паразитарних процесів;

? ; захворювань щитовидної залози, що супроводжуються гіпофункцією;

? сліп-апное;

? аутоімуунних захворювань;

? онкологічних захворювань;

? гематологічних захворювань;

? неврологічних захворювань;

? психіатричних захворювань (депресії, шизофренії, зловживання алкоголем, снодійними або наркотиками);

? отруєння важкими металами, промисловими отрутами, наслідками променевого опромінення і хіміотерапії;

? метаболічних міопатій (дефекти ензимів , недостатність вітаміну D, вітамінів групи В, заліза і т.д.);

? медикаментозних міопатій (кортикостероїди, анестетики, клофібрат, алопуринол, хлорохін, Д-пеніциламін, вінкристин та ін.)

Прояви хронічної втоми, так само як і сам СХВ, часто співіснують на фіброміалгію, синдромом подразненої товстої кишки, больовий дисфункцією скронево-нижньощелепних суглобів. Найбільш добре вивчені взаємини СХВ і фибромиалгии - захворювання, що характеризується наявністю чутливих точок (tender points) і дифузним больовим синдромом. 20-70% пацієнтів з фіброміалгію відповідають також критеріям СХВ, і відповідно 35-70% хворих з СХВ мають ознаки фибромиалгии. Однак між цими двома захворюваннями існує ряд відмінностей (табл. 1).

Таблиця 1. Порівняння ступеня вираженості характерних ознак при СХВ і ФМ.

Ознака

СХВ

ФМ

Раптове початок

+ + +

+

Значна слабкість

+++

++

Хворобливі лімфовузли

+++

-

Лихоманка

+++

-

Ранкова напруженість

++

+++

Порушення сну

++

+ + +

Фарингіт

++

+

Головні болі

+++

+ +

Тривога

+ +

+

Імунна дисфункція

+++

+

нейрогормональної дисфункція

+++

+++

Якщо вираженість втоми або інші симптоми не відповідають критеріям СХВ, то таку втому слід відносити до "ідіопатичною хронічної втоми". Термін "пролонгована втома" застосовується до випадків, коли вона спостерігається протягом 1 міс і більше (але менше 6 міс).

6. Лікування СХВ.

Комплексність лікування є головним принципом. Одним з важливих умов лікування є також дотримання охоронного режиму і постійний контакт хворого з лікарем.

У програму лікування синдрому хронічної втоми в обов'язковому порядку повинні включатися:

? нормалізація режиму відпочинку і фізичного навантаження,

? розвантажувально-дієтична терапія,

? вітамінотерапія препаратами вітамінів В1, В6, В12 і С,

? загальний або сегментарний масаж спільно з гідропроцедурами і лікувальною фізкультурою,

? аутогенне тренування чи інші активні методи нормалізації психоемоційного фону, психотерапія,

? ; иммунокорректорами загального плану з адаптогенним ефектом,

? ; інші допоміжні засоби (денні транквілізатори, ентеросорбенти, ноотропні засоби, антигістамінні засоби при наявності алергії).

Важливим є також періодичне спостереження, повторні лікувально-профілактичні курси в стаціонарі і дотримання профілактичних рекомендацій пацієнтами після виписки зі стаціонару.

Основою лікування синдрому хронічної втоми є нормалізація відпочинку і фізичного навантаження для пацієнтів, що виправдовує стаціонарні курси лікування для даних хворих, які бажано проводити в спеціалізованих неврологічних відділеннях, що забезпечують можливість створення спеціального загального режиму.

Рекомендуються щоденні обов'язкові піші прогулянки по навколишнього клініку парку протягом 2-3 годин для всіх хворих з синдромом хронічної втоми. На додаток до піших прогулянок призначалися обов'язково курси ЛФК, масаж, гідротерапія і аутогенне тренування. Аутогенне тренування або інші активні методи нормалізації психо-емоційного фону, як можна бачити з патогенезу синдрому хронічної втоми, є найважливішими патогенетичними елементами терапії СХВ.

Наступні препарати не слід рекомендувати пацієнтам з СХВ: інгібітори моноаміноксидази, глюкокортикоїди (гідрокортизон), мінералокортикоїди, дексамфетамін, тироксин, противірусні засоби.

На сьогоднішній день недостатньо доказів про користь застосування вітаміну В12, С , КоQ10, магнію або мультивітамінних комплесах або мінералів - для людей з СХВ. Однак ряд дослідників, що виявили дефіцит антиоксидантів, L-карнітину, вітамінів групи В, магнію, вважають, що додавання препаратів, що містять ці нутрієнти може істотно зменшити симптоми СХВ [23, 24, 16].

Ряд клінічних досліджень присвячений прийому препаратів карнітину (і його ефірів) при СХВ. Добова доза складала зазвичай 2г. Найбільш сильний ефект наступав після 2-4х тижнів лікування. Стомлюваність знижувалася на 37-52%. Крім того, поліпшувався такий об'єктивний когнітивний параметр, як концентрація уваги. Відзначено добру переносимість препарату. У поодиноких випадках відмічена діарея [20].

В даний час з'явився препарат l-карнітину «Карнітон» (виробник «АКВІОН», Росія), який випускається у вигляді розчину і таблеток, і може бути рекомендований пацієнтам у ад'ювантної терапії СХВ.

Таким чином, проблема діагностики та лікування СХВ на сьогоднішній день є дуже актуальною і вимагає пошуку ефективних при даному синдромі лікарських засобів, додаткових клінічних досліджень про лікувальні можливості антиоксидантів і цітопротекторов.

Список літератури.

1. Бурчинський С.Г. Проблема дефіциту магнію в організмі: методи фармакологічної корекції//Здоров'я Україні, 2 квітня 2005. С. 5-6.

2. Калінін В.В., Желєзнова Є.В., Рогачова Т.А., Соколова Л.В., Полянський Д.А., Земляна А.А., Назметдінова Д.М. Застосування препарату Магне-В6 для лікування тривожно-депресивних станів у хворих на епілепсію//Журнал неврології і психіатрії. 2004.Т. 104. № .8. С.51-55.

3. Корнєєв А. В., Арцимович Н. Г.. Синдром хронічної втоми та імунної дисфункції. Лікуючий лікар 1998р. № 3

4. Мороз І.М., Подколзін А.А. Нове в діагностиці та лікуванні синдрому хронічної втоми. Профілактика старіння 1999, № 1

5. Abraham G, Flechas J. Management of fibromyalgia: Rationale for the use of magnesium and malic acid. J Nutr Med 1992; 3:49-59.

6. Altura B.M. Basic biochemistry and physiology of magnesium: a brief review//Magnesium & Trace Elements. 1991. V.10. P. 167-171.

7. Artsimovich N. G.//Theses of Simposium with International Participation Current Problems of Clinical and Experimental Psychoneuroimmunology. Tomsk, Russia, 1992. Vol. 1. P. 80 - 82.

8. Bates D.W., Buchwald D., Lee J., et al. Clinical Laboratory Test Findings in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Arch Intern Med 1995; 155:97-103.

9. Beard D. S.//Boston Medical and Suxgical J. 1869. Vol. 3. P. 217 - 220.

10. Bell D. S., Bell K. M.//Ann. Intern. Med. - 1988. Vol. 109. № 2. P. 167.

11. Bell E. J., McCarthey R. A. Riding M. H.//J. R. Soc. Med. 1988. Vol. 81. P. 329 - 331.

12. Bounous G, Molson J. Competition for glutathione precursors between the immune system and the skeletal muscle: pathogenesis of chronic fatigue syndrome.Med Hypotheses. 1999 Oct; 53 (4) :347-9.

13. Buchwald D., Komaroff A. L.//Rev. Infect. Dis/1991 Vil. 13. Suppl 1. P. 12 - 18.

14. Buchwald D.//Post-viral Fatigue Sindrom. Edited by R. Jenkins and J. Mowbray. 1991. P. 117 - 136.

15. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med 1994; 121:953-9.

16 . Jacobson W, Saich T, Borysiewicz LK, Behan WM, Behan PO, Wreghitt TG. Serum folate and chronic fatigue syndrome. Neurology. 1994 Nov; 44 (11) :2214-5.

17. Kuratsune H, Yamaguti K, Takahashi M, Misaki H, Tagawa S, Kitani T. Acylcarnitine deficiency in chronic fatigue syndrome.Clin Infect Dis. 1994 Jan, 18 Suppl 1: S62-7.

18. Nater UM, Youngblood LS, Jones JF, Unger ER, Miller AH, Reeves WC, Heim C. Alterations in diurnal salivary cortisol rhythm in a population-based sample of cases with chronic fatigue syndrome. Psychosom Med 2008 Apr; 70 (3) :298-305.

19. Pagani M, Ospedale L. Sacco. Chronic fatigue syndrome: a hypothesis focusing on the autonomic nervous system.Clin Sci (Colch) 1999 Jan 1; 96 (1) :117-125. Lucini DCentro Ricerca Terapia Neurovegetativa, University of Milan, Via GB Grassi, 74, 20157 Milan, Italy.

20. Plioplys AV, Plioplys S. Amantadine and L-carnitine treatment of Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychobiology. 1997; 35 (1) :16-23.

21. Suzanne H. Niblett, Katrina E. King, R. Hugh Dunstan, Phillip Clifton-Bligh, Leigh A. Hoskin, Timothy K. Roberts, Greg R. Fulcher, Neil R. McGregor, Julie C. Dunsmore, Henry L. Butt, Iven Klineberg and T. B. Rothkirch Hematologic and Urinary Excretion Anomalies in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Experimental Biology and Medicine 232:1041-1049 (2007). doi: 10.3181/0702-RM-44

22. Turnbull N, Shaw EJ, Baker R, Dunsdon S, Costin N, Britton G, Kuntze S and Norman R. Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy): diagnosis and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy) in adults and children.