Клінічна фармакологія взаємодій цинку і заліза.

Громова О.А. 1,2, Торшин І.Ю.1, 3, Томілова І.К. 1,2, Федотова Л.Е.1, 2

1РСЦ Інституту Мікроелементів ЮНЕСКО

2ГОУ ВПО Іванівська Державна Медична Академія Росздрава

3ВЦ РАН ім. А.А. Дородніцина Абстракт

У даній роботі розглядаються клініко-фармакологічні характеристики цинку і заліза, механізми взаємодії даних мінералів в організмі і дані клінічних досліджень. Сукупність наявних даних дозволяє припустити, що найбільш оптимальним способом поповнення фізіологічних добових потреб у залозі і цинку є прийом під час їжі, роздільний прийом даних речовин протягом доби і при молярному співвідношенні компонентів 1:1.

Clinical pharmacology of the interactions between the zinc and the iron

Gromova OA 1,2 ,, Torshin I.Yu.1, 3, Tomilova IK 1,2,, Fedotova L.E. 1,2,

1RSC of the Trace Element Institute for UNESCO

2Ivanovo State Medical Academy

3Computing Center of RAS

Abstract

In this work, we carried out a systematic analysis of interactions of the two essential trace elements, iron and zinc. We consider the biological functions of these micronutrients, their pharmacokinetics and pharmacodynamics, the mechanisms of interaction of these minerals in the body and the findings from clinical studies. The totality of available data suggests that the best way of replinish the daily need (recommended daily allowance, RDA) of these two minerals would be separate intake of the substances in the 1:1 ratio and during the food intake.

ВСТУП

Клінічна фармакологія цинку і заліза включає в себе не тільки фармакокінетику і фармакодинаміку кожного елементу окремо, але і розбирає важливе питання взаємодії елементів між собою. Часто, пацієнти потребують спільного призначення і цинку, і заліза. Дійсно, численні епідеміологічні та клінічні дослідження вказують, що поєднані дефіцити цинку і заліза зустрічаються дуже часто [1,2]. У Росії дефіцит цинку і заліза належать до найбільш поширеним. У середньому по Росії дефіцит цинку відзначається у 20%, у дітей - до 40%, дефіцит заліза - у 22%. За різними оцінками, і дефіцит цинку і дефіцит заліза одночасно зустрічається у 6-20% [2].

У той же час, результати клініко-фармакологічних випробувань фармацевтичних форм , що містять залізо та цинк одночасно, вказують на взаємний антагонізм між залізом і цинком: залізо зменшує позитивні ефекти цинку і навпаки [2-6]. Тому, при проведенні раціонального дизайну елемент-містять і вітамінних препаратів слід враховувати не тільки фармакологічні властивості окремих компонентів, але також і їх взаємодії, антагонізм і синергізм. На жаль, взаємодіями типу «мікроелемент-мікроелемент», «мікроелемент-вітамін» і «вітамін-вітамін» часто нехтують.

Аналіз більше 1000 публікацій з молекулярної фармакології і біохімії за останні 40 років показав, що між цими елементами існують значні фізіологічні і лікарські взаємодії, як сінергідное, так і конкурентні. У цій статті, після розгляду фундаментальних функцій та фармакокінетики обох мікроелементів, послідовно розібрані всі види їх взаємодії, в тому числі і молекулярна фармакологія цинку і заліза [7,8].

Фармакокінетика заліза

Біологічні функції заліза, в цілому, полягають у транспорті електронів, кисню, забезпеченні окислювально-відновних реакцій і активації перекисного окислення, попередньо підготовленого іонами міді. Залізо життєво необхідно для нормального функціонування імунної системи (Т-лімфоцити, фагоцитоз). Цей мікроелемент необхідний для формування кісток і нервової системи, для роботи шлунково-кишкового тракту, ендокринних залоз.

Тіло людини містить від 3 до 5 г заліза. На гемоглобін припадає 75-80% цієї кількості; 5-10% - у складі міоглобіну; 1% - в дихальних ферментах, що каталізують процеси дихання в клітинах і тканинах. Близько 25% всього заліза депоновано, переважно в печінці і м'язах. Таким чином, основна маса заліза припадає на гемоглобін еритроцитів, міоглобін м'язів і на резервні білки - феритин і гемосидерин. Близько 1% від всього заліза міститься в залізовмісних ферментах і переноситься кров'ю у вигляді трансферину.

З урахуванням 10% засвоєння добові норми споживання заліза становлять для дітей до 1 року становить 4-10 мг, від 1 року до 3 років - 5 мг, а з 4 років - 8 мг. Добова норма заліза для чоловіків 10 мг, для жінок 18 мг (для вагітних - 20 мг, що годують груддю - 25 мг).

Усмоктуваність заліза у кишечнику дорослої людини складає приблизно 20% від його вмісту в звичайному раціоні. Залізо абсорбується майже повністю в дванадцятипалої кишці (90-95%) і лише 5-10% всмоктується в початкових відділах тонкої кишки. Щоб бути абсорбований, залізо має бути в двовалентній формі і фермент ферроредуктаза відновлює іони Fe3 + до Fe2 +.

Інтенсивність всмоктування заліза залежить від багатьох чинників, включаючи запаси заліза в організмі, інтенсивність утворення еритроцитів у кістковому мозку, концентрацію гемоглобіну крові. Всмоктуванню заліза сприяють прості вуглеводи - лактоза, фруктоза, сорбіт, і аскорбінова кислота, і амінокислоти гістидин, лізин, цистеїн. Засвоєння заліза знижується при запаленні, трансфузійної поліцитемії, дефіциті міді, нікелю і надлишку кальцію. Кава і чай можуть зменшити здатність засвоювати Fe за рахунок зв'язування поліфенольними сполуками. Зменшується поглинання заліза і при зв'язуванні з т.зв. «Харчовим консервантом» ЕДТА (етилендіамінтетраоцтової кислоти), фітати, клітковиною і фосфатами.

Неорганічні форми заліза, такі як гідроксид або хлорид погано засвоюються (біодоступність 3-5 %), біодоступність сульфату заліза не перевищує 15% і не досягає набагато більш високої біодоступності органічних форм (сукцинат, фумарат, глюконат).

біозасвоєння заліза організмом не може бути розглянуто у відриві від інших вітамінів і мікроелементів. Дефіцит вітаміну А зменшує здатність до засвоєння Fe; залізо бажано приймати разом з антиоксидантами - вітамінами С і Е. Наприклад, аскорбінова кислота підвищує біодоступність заліза та відновлює окислене, тривалентне залізо до біологічно необхідного двовалентного. Також, необхідно отримувати адекватну кількість вітамінів групи В - рибофлавіну та піридоксину в раціоні, щоб нормально засвоювати і використовувати залізо.

Білки гомеостазу заліза

Залізо в організмі людини знаходиться у двох фізіологічних станах: або у вигляді запасів у ретикулоендотеліальної системі - печінки, селезінці, кістковому мозку, або в активному функціональному стані, в еритроцитах і в їх попередників. Молекулярні механізми транспорту та гомеостазу заліза досить складні. У цілому в геномі людини існує не менше 230 генів, білки яких залучені в гомеостаз заліза або необхідних для прояву біологічних функцій цього мікроелемента. Гомеостаз заліза включає десятки різних білків, кожний з яких має унікальну функцію, без виконання якої відбуваються важкі порушення гомеостазу заліза. Найбільш відомі з усіх білків трансферин (ТФ) і феритин (ФТ) - основні транспортні білки заліза.

Трансферін відрізняється високою спорідненістю до іона заліза. Хоча кількість заліза, пов'язане з трансферину становить близько 0.1% (4 мг) всього заліза в організмі, трансферин доставляє залізо тканинам, що мають специфічні мембранні рецептори (наприклад, попередники еритроцитів у кістковому мозку, клітини нервової системи). Молекула трансферину, навантажена двома іонами заліза, взаємодіє з рецептором трансферріновим на поверхні клітини, і транспортується всередину клітини. У ході транспорту, рН бульбашки (везикули) знижується особливим різновидом АТФаз, що призводить до вивільнення іонів заліза. Перенесення заліза через трансферин неможливий без АТФ і, таким чином, є енергозалежною, активним транспортом. Рецептор і молекула трансферину вивільняються і повертаються на поверхню клітини для перенесення нової порції іонів заліза [9].

Залізо, вивільнені з трансферину, зв'язується специфічним білком феритином , який доставляє залізо в мітохондрії, де воно включається до складу гема з участю феррохелатази .


Феритин здійснює внутрішньоклітинне зберігання Fe і являє собою контейнер, в порожнині якого може поміститися ~ 4500 іонів Fe3 +. Максимальна концентрація цього транспортера визначена в печінці, селезінці, кістковому мозку, переважно в ендотеліоцити. Запасание заліза в окисленої формі перешкоджає його залученню в окисні процеси [1].

Трансферін і феритин, проте - всього лише дві складові частини набагато більш складної системи гомеостазу заліза . Білок «HFE» (варіації гена HFE вважаються однією з причин гемохроматозу) регулює взаємодію трансферину з рецепторами.

Пептид гепцідін & ndash ; один з нещодавно знайдених центральних факторів регуляції заліза. Гепцідін пов'язує гемопортін на мембранах ентероцитів, макрофагів і гепатоцитів. Комплекс гепцідін-гемопортін всмоктується всередину клітини, що призводить до скорочення експорту заліза і, отже, до більш низького рівня заліза в плазмі. Рівні гепцідіна збільшуються при перевантаженні залізом і зменшуються з недоліком заліза. [10].

Фармакокінетика цинку

В організмі людини міститься 1.5-2.5 г цинку, з них 90% концентрується в цинковій депо - скелетної мускулатурі (60%) і в кістках (30%). Цинк - внутрішньоклітинний метал і особливо концентрується в печінці, м'язах, передміхурової та підшлункової залозі, очному яблуці, гіпофізі, гіпоталамусі і нюхових цибулинах. Лише 2% цього елемента визначається в сироватці, а в плазмі - лише 0,1% всього цинку. Добова потреба людини в цинку становить 8-15 мг для дорослих (11 мг - чоловіки; 8мг - жінки; 15 мг - у осіб зазнають підвищені фізичні навантаження, у беременнх і годують - 20-25 мг). Потреба в цинку у дітей 0-12 місяців становить 3-4 мг, 1-6 років - 5-10 мг, 7-17 років - 10-15 мг.

Ключовим етапом засвоєння цинку є тонкокишкова рециркуляція, що полягає в підтримці балансу між абсорбцією елемента і його ендогенної секрецією панкреатичними і інтестинального клітинами. Всмоктування цинку відбувається у верхньому відділі кишечнику, причому в 12-палої кишки поглинається 40-45%, а в худої та клубової - 15-21%. У шлунку і прямій кишці всмоктується не більше 2% цинку.

У залежності від лігандних форм цинку (піколінат, оксид і ін), всмоктується від 50% до 85 % від надходження з їжею і водою цинку. Абсорбція збільшується в міру зниження вмісту елемента в харчовому раціоні. Неорганічні форми цинку мають низьку біодоступність (менше 10 %).

Покращують всмоктування цинку білок міозин, що міститься в їжі, гліцин, глутамінова кислота, цистеїн, гістидин, лактоза, гонадотропін, глюкокортикоїди, а також вітаміни А і В6. Дефіцит вітаміну А супроводжується недостатнім синтезом транспортних білків, необхідних для всмоктування та циркуляції цинку в організмі. Погіршують всмоктування цинку запальні процеси у слизових оболонках шлунка і кишечника, Фітинова кислота, кальцій, фосфати, залізо, мідь, магній, марганець. Кадмій і свинець здатні витісняти цинк з організму. Виділення цинку здійснюється в основному з калом (у т.ч. з клітинами слущивающегося епітелію), значно менше - з потом і сечею. Період напівелімінації цинку складає від 20 діб до 1 року [1].

Білки гомеостазу цинку

Аналіз геному людини показує, що існують не менш 1700 білків, так чи інакше взаємодіють з цинком. Значна частина цих білків - транскріпіціонние фактори типу «цинковий палець», необхідні для активації транскрипції багатьох тисяч генів [7].

Малюнок 1. Структура типу «цинковий палець». Зелена сфера - іон цинку.

Наприклад, всі рецептори стероїдів містять ДНК-взаємодіючий домен, який не може активуватися при відсутності цинку в структурі рецептора. В даний час відомо, що цинк необхідний для функції кількох сотень ферментів, які беруть участь в різних метаболічних процесах, включаючи синтез і розпад вуглеводів, жирів, білків і нуклеїнових кислот і ін Слід відзначити найбільш важливі функції цинку: метаболізм білків і вуглеводів, вплив на зростання і ділення клітин, кислотний баланс крові, що у імунітет, участь у реакціях антиоксидантного захисту та метаболізм ретинолу, необхідного для утворення зорового пігменту.

Так як існує більше 1700 білків для яких цинк необхідний (за деякими оцінками, 3000 [12]), то стає зрозумілою вся складність гомеостазу цинку. Парадоксально, але гомеостаз заліза, до теперішнього часу, вивчений набагато більш докладно, ніж гомеостаз цинку. У плазмі, приблизно 18% цинку пов'язано з альфа-2-макроглобуліном, 80% - з альбуміном і 2% з транспортними білками, такими як трансферин, церулоплазмін і металлотіонеінов. Альфа-2-макроглобулін і альбумін здійснюють неспецифічний транспорт іонів металів, а трансферин, церулоплазмін і металлотіонеінов - специфічний транспорт.

металлотіонеінов ( МТ) є плейотропних низькомолекулярними білками багатими цистеїном. На даний момент у людини відомі 4 класу МТ, що налічують 16 ізоформ [13]. Металлотіонеінов мають молекулярну масу до 6-7кДа і здатні зв'язувати широкий спектр металів, у тому числі і токсичних (Pb, Cd), тим самим маючи антиоксидантний ефект. Іони металів індукують експресію металлтіонеінов в різних тканинах (мозок, печінка, міокард і т.д.).

Клініко-фармакологічні взаємодії цинку і заліза

Як цинк-, так і залізо-містять білки працюють у всіх фізіологічних системах організму і взаємодіють на різних рівнях ієрархії управління гомеостазом. На наш погляд, найбільш фундаментальним представляється фізіологічне взаємодія на рівні дихальної системи (обмін O2/CO2) та регулювання pH крові.

Залізо входить до складу гемоглобіну - основного транспортного білка кисню. Гемоглобін, основний білок еритроцитів, оборотно зв'язується з киснем в капілярах легень. Потоком крові еритроцити доставляються до всіх органів і тканин і необхідний для протікання окислювальних процесів кисень звільняється із зв'язку з гемоглобіном. Ертіроціти також переносять вуглекислий газ і виділяють його в капілярах легень одночасно з парканом кисню.

У гемоглобіні простетичної групою виступає гем. Гем - комплекс протопорфірину IX з іоном заліза (II). Пов'язують гемоглобіном молекула кисню координується до заліза і виявляється укладеної між іоном заліза і амінокислотними залишками гемоглобіну.

Еритроцити переносять кисень за допомогою гемоглобіну і сприяють видаленню вуглекислого газу. Для цього процесу абсолютно необхідний цинк: велика частина цинку крові міститься саме в еритроцитах у складі цинкових металоферментів - карбонових ангідраз. Карбоангідрази - ферменти, взаімопревращается вугільну кислоту і вуглекислий газ, H2CO3 ? CO2 ? + H2O. Вугільна кислота є як депо вуглекислоти, що виділяється при клітинному диханні, так і основним компонентом карбонатного буфера, який підтримує pH крові у фізіологічному діапазоні (pH = 7.25-7.35) [7].

Таким чином, з фізіологічної точки зору, залізо і цинк беруть участь у двох комплементарних процесах дихання: транспорті кисню та елімінації вуглекислоти . При нестачі будь-якого з мікроелементів, порушується баланс O2/CO2. Так як цинк також сприяє підтримці кислотності крові на належному рівні, недолік цинку сприятиме зрушенню pH крові в бік ацидозу.

І гомеостаз цинку, і гомеостаз заліза - вкрай складні явища, взаємодії яких можуть відбуватися на багатьох рівнях. Тому, видається доцільним послідовно розглянути всі відомі різновиди лікарського взаємодії як то фармацевтична, фармакокінетична, і фармакодинамічна взаємодії з урахуванням всієї вищенаведеної інформації щодо обміну заліза і цинку.

Фармацевтичні взаємодії

Фармацевтична взаємодія речовин увазі протікання хімічної реакції (наприклад, реакція між лугами і кислотами, окислювально-відновні реакції, вплив УФО та ін) між компонентами ліків до надходження в організм. et al.