Коензим Q10: ефективність і безпека застосування у хворих з серцево-судинними захворюваннями.

С.Г . Горохова, професор, доктор медичних наук Московська медична академія ім. І.М. Сєченова

У реальній практиці кожному кардіолога доводиться стикатися з ситуаціями, коли лікарські препарати, рекомендовані стандартами лікування хворих, незважаючи на їх застосування в різних комбінаціях і дозових режимах, не дають достатнього ефекту. Тоді основну терапію доповнюють ліками, отриманими при розробці нових напрямків в галузі серцево-судинних захворювань, за умови, якщо стосовно цих коштів вже отримані переконливі свідоцтва клінічної ефективності, але ще не проведені (або не закінчені) великомасштабні багатоцентрові дослідження. До таких засобів слід віднести коензим Q10 (КоQ10), який разом з вітаміном Е очолює групу антиоксидантів [Крапельки, Crane]. В даний час формується доказова база щодо застосування КоQ10 при серцево-судинних захворюваннях, і він розглядається як найбільш перспективний препарат для терапії та профілактики атеросклерозу, артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності [Аронов, Ланкін 2004, Singh, Pepe]. Узагальнимо ці даними, щоб критично оцінити місце КоQ10 при хворобах серця.

КоQ10, або убіхінон - есенціальні ліпофільності, ендогенно синтезується речовина, яка виявляється в різних концентраціях у тканинах всіх аеробних організмів, грає ключову роль в окислювальному фосфорилюванні і синтезі АТФ [Крапельки, Crane, Littarru]. Дослідження, які виявили участь КоQ10 у переносі електронів в мітохондріальної дихального ланцюга і в сполученні процесів електронного транспорту і окисного фосфорилювання, були удостоєні Нобелівської премії (П. Мітчелл, 1978 р.). Дещо пізніше були продемонстровані властивості КоQ10 як антиоксиданту: він інгібує процеси перекисного окислення ліпідів біомембран і ліпопротеїдів циркулюючої крові, а також окислення ДНК та білків організму в результаті, головним чином, взаємодії з вільними радикалами, наводячи, зокрема, до зниження рівня супероксиду [Аронов , Ланкін, крапельки, Littarru 1972]. При високому оксидативному стресі (наприклад, при серцевій недостатності, фактори ризику ІХС) КоQ10 допомогою реакції з супероксид аніоном знижує рівень інактивації оксиду азоту в пероксинітрит і, тим самим, надає протекторну вплив на судинну стінку [Крапельки, Littarru 2007]. Звертається увага на властивість КоQ10 відновлюватися під дією ферментних систем організму, в той час як інші антиоксиданти окислюються необоротно [Лакомкіна]. Нещодавно виявлено, що КоQ10 впливає на експресію генів, пов'язаних з клітинним метаболізмом, передачею сигналів від клітини до клітини, регулює фізико-хімічні властивості мембран і ендотеліальну функцію, модулює кількість ?-інтегринів на поверхні моноцитів крові, бере участь в окисленні сульфідів у дріжджових , утворення дисульфідних зв'язків в бактеріях [Littarru і Tiano, 2007]. В кардіоміоцитах зміст убихинона вище, ніж у тканинах інших органів, що пояснюється найбільшими енергетичними потребами міокарда [Крапельки, Аронов, Littarru]. Рівень КоQ10 в плазмі крові, в цілому, відображає його вміст у тканинах [Littarru 2007].

Дефект у біосинтезі КоQ10 або регуляторних білків проявляється різними клінічними синдромами, що проявляються в Серед іншого генералізованої слабкістю, церебральної атаксією, міопатію, енцефалопатією, кардіоміопатією або пороком серця [Aeby]. Мітохондріальна кардіоміопатія в результаті мутації мітохондріальної ДНК, яка може дебютувати в середньому віці, клінічно проявляється прогресуючою серцевою недостатністю і асиметричною гіпертрофією міокарда, схожа з гіпертрофічною кардіоміопатією [Hsu]. Ці розлади усуваються пероральним прийомом лікарських препаратів, що містять КоQ10, коригувальних клітинну біоенергетику [Haas, Tarnopolsky].

У нормі біосинтез КоQ10 в організмі, у тому числі і в серці , прогресивно знижується з віком. Крім того, зменшення рівня КоQ10 в тканинах виникає в результаті високої витрати при фізіологічних процесах, що супроводжуються окислювальним стресом (наприклад, при фізичних та емоційних навантаженнях), а також при ряді захворювань [Аронов, Шилов, Singh].

У кардіології КоQ10 спочатку був запропонований як лікарський засіб для лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН) при дилатаційною кардіоміопатії, а потім у хворих з ХСН ішемічного генезу [Folkers, Hofman-Bang, Langsjoen]. Обгрунтуванням для його призначення цієї категорії пацієнтів стали дані про роль КоQ10 в біоенергетиці міокарда та антиоксидантної системи, а також про дефіцит даного субстрату в міокарді та плазмі крові при ХСН [Mortensen, 2003, Belardinelli, 2006]. Крім того, у ряді досліджень була продемонстрована пряма кореляція концентрації тканинного і сироваткового КоQ10 із скоротливою здатністю серця [Folkers, Mortensen]. Висловлено припущення, що поганий прогноз у хворих на ХСН, можливо, пов'язаний з низькою концентрацією убихинона [Gullestad].

Припущення про те, що підвищення концентрації КоQ10 в плазмі може призводити до поліпшення функції лівого шлуночка, було підтверджено в багатьох дослідженнях. Sander S. [] В систематичному огляді були проаналізовані клінічні дослідження, завершені до червня 2005 року, з метою оцінити вплив терапії КоQ10 на систолічну функцію серця. У відібраних 11 дослідженнях, виконаних за дизайном доказової медицини (тобто рандомізованих, подвійних-сліпих, з плацебо контролем) препарати КоQ10 призначалися в різних дозах - від 60 до 200 мг/добу, тривалість активного спостереження хворих становила від 1 до 6 місяців. У 10 з 11 досліджень було виявлено достовірне поліпшення фракції викиду в середньому на 3,7% (95% CI 1,59-5,77; P <.00001). Причому найкращі результати відзначалися у пацієнтів, що не отримували інгібітори АПФ, у яких приріст фракції викиду склав 6,74% [95% CI 2,63-10,86]. На підставі цього був зроблений висновок про позитивний вплив КоQ10 на систолічну функцію серця при ХСН і можливості зниження цього ефекту прийнятими одночасно ліками, стандартно призначаються при даному стані. R. Belardinelli зазначено краще відновлення скоротливості міокарда під впливом прийому КоQ10 в зонах, де початково визначається гіпо-та акинезии, і набагато менше в зонах дискінезії стінки лівого шлуночка [].

Справедливості заради, слід сказати, що в деяких дослідженнях не було відзначено впливу КоQ10 на фракцію викиду лівого шлуночка. Обговорюючи даний факт, SAMortensen, також проводив мета-аналіз з цього питання, підкреслює, що фактично в усі дослідження з КоQ10 включалися особи з тяжкою ХСН при тривалому перебігу захворювання (середня тривалість симптомів ХСН - 3,4 року), і середній вік пацієнтів був 55 років []. Так, Khatta і співавт. в рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні результатів 6-місячного застосування КоQ10 в дозі 200 мг/добу у 46 пацієнтів з симптомами СН, не виявили суттєвої динаміки показників фракції викиду лівого шлуночка, але, звернемо увагу, початковий стан пацієнтів відповідало III і IV функціональному класу за NYHA, а фракції викиду була нижче 40%.

У зв'язку з цим дуже важливе розуміння того, що у пацієнтів ХСН фракція викиду не може бути єдиним критерієм оцінки ефективності лікування. По-перше, порушення систолічної функції при ХСН може бути як повністю або частково оборотним (наприклад, при гострих міокардитах, ІХС), так і необоротних (наприклад, при дилатаційною кардіоміопатії). По-друге, на сьогодні встановлено, що діастолічна ХСН протікає з нормальними і навіть високими показниками фракції викиду лівого шлуночка, і, наприклад, для пацієнтів похилого віку, у яких ця форма захворювання зустрічається закономірно часто, зниження фракції викиду визначається лише в 40-60 % [Горохова]. Відповідно, результати терапії слід визначати за сукупністю показників, в числі яких ті, що свідчать про клінічний стан та якість життя пацієнтів, тим більше, якщо мова йде про важку і тривалої ХСН.

З огляду на сказане, звернемося до проспективному плацебо контрольованому дослідженню Berman і співавт.


[], В якому оцінювався стан 27 хворих з критичною ХСН, які очікують трансплантацію серця, при прийомі КоQ10 в дозі 60 мг/добу. Позитивний ефект, що спостерігався в результаті 3-місячної терапії, висловлювався не зміною/динамікою показників, визначених при ЕхоКГ, рівня натрійуретичного гормону і TNF (фактора некрозу пухлини) крові, але поліпшенням функціонального статусу, клінічних симптомів та якості життя пацієнтів, що визначаються за даними тесту з 6-хвилинною ходьбою, опитувальника (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire).

У найбільшому відкритому постмаркетингових мультицентровому дослідженні Baggio і співавт. [], Ставить за мету вивчення впливу КоQ10 на виживання хворих з ХСН, а також безпека даного засобу в складі комбінованої терапії, 2359 хворих зі стабільною застійної СН II і III ФК NYHA спостерігалися протягом 3 місяців, протягом яких вони брали КоQ10 в дозі від 50 до 150 мг на день. У порівнянні з вихідним станом хворих було відзначено достовірне зменшення задишки, зниження систолічного і діастолічного АТ і ЧСС. У більшості з них зменшився ціаноз (78,1%), набряки (78,6%), відчуття аритмії (63,4%), безсоння (66,28%), запаморочення (73,1%). Це та інші дослідження, в тому числі ті, в яких увагу сфокусовано на клінічних кінцевих точках (наприклад, толерантність до фізичного навантаження), в найкращій мірі визначають роль КоQ10 в лікуванні СН [Rosenfeldt].

Виявлення зниження кількості нових випадків ХСН при лікуванні ІХС статинами, а також аналіз застосування статинів при ХСН і у неішемічної хворих виявив дуже цікаву взаємозв'язок цієї групи лікарських засобів з КоQ10. Виявилося, що статини, які є інгібіторами HMG-CoA редуктази, блокують продукцію мевалонату і Фарнезе фосфату і при цьому знижують не тільки рівень холестерину, але і концентрацію КоQ10 в плазмі [Littarru, Gullestad]. За даними Rundek і співавт. [], Прийом аторвастатину в дозі 20 мг/добу призводив до зниження концентрації КоQ10 в плазмі вже через 14 днів, і через 1 місяць терапії вона становила 50% від початкової. Аналогічне дані аторвастатину отримані в дослідженні Bleske [], так само як і щодо ловастатину [Folkers, Mortensen, 1997] симвастатину [Ghirlanda, Laaksonen], правастатину [Mortensen 1997, Ghirlanda], які знижували рівень КоQ10 на 54-80%. Зниження рівня КоQ10 при прийомі статинів було дозозалежним. У той же час у рандомізованому дослідженні з паралельними групами Berthold [] при порівнянні впливу езетіміба 10 мг/добу і симвастатину 40 мг/добу на рівень КоQ10 в плазмі у здорових пацієнтів не виявив подібного ефекту у езетіміба, який не знижував рівень КоQ10.

Відразу ж виникає питання: чи може призначення КоQ10 виправити ці ситуації? Поки дослідження про вплив КоQ10 на симптоми міопатії нечисленні. Не чекаючи результатів великомасштабних досліджень, в яких оцінюється стан обміну КоQ10 при лікуванні статинами, вже зараз, у систематичних оглядах, висловлюється думка, що застосування КоQ10 у складі комбінованої терапії із статинами може бути доцільним, тому що воно приводить до збільшення рівня циркулюючого КоQ10 і не супроводжується істотним ризиком виникнення побічних ефектів [Levy, Kohlhaas, Rundek].

Додавання КоQ10 вважається доцільним і з іншої точки зору. Показано, що КоQ10 має прямим антиатерогенні ефектом і його прийом в лікувальних дозах призводить до зниження абсолютної концентрації окислених ліпідів у зонах атеросклерозу та мінімізації розміру атеросклеротичних змін в аорті [Littarru і Tiano 2007]. Крім того, є дані про пряме позитивному ефекті КоQ10 на ендотеліальну функцію, що пояснюється підвищенням рівня убіхінола-10 в циркулюючих ліпопротеїнів з збільшенням резистентності ліпопротеїдів низької щільності до первинного окислювання і, отже, зниження пошкоджуючої дії на ендотелій, а також в результаті здатності протидіяти окислення оксиду азоту [Mohr].

Можливості КоQ10 у відновленні NO-залежної дилатації коронарних артерій і його прямі антиоксидантні властивості приваблюють з точки зору його застосування в лікуванні стенокардії з метою зменшення пошкодження міокарда при ішемії.

Для попередження окисного стресу у клітині необхідно підтримку КоQ10 на оптимальному рівні. Особливо це важливо при артеріальній гіпертонії і цукровому діабеті, оскільки зазначені вище механізми ушкодження стінки судин спостерігаються часто саме у хворих на ці недуги. На сьогодні отримано досить багато відомостей, що стосуються ефективності та безпеки застосування КоQ10 при цих захворюваннях [Lim, Miles].

Всіма дослідниками, які застосовували КоQ10, констатована хороша переносимість даного засобу . Описувані побічні ефекти, такі як гастрит, нудота, діарея, висип, фотофобія виникають виключно рідко.

Отже, КоQ10 на сьогодні представляє препарат з досить добре вивченим механізмом дії, щодо якої нагромаджено досить великі дані про клінічну ефективність та безпечність використання при багатьох серцево-судинних захворюваннях. Наявні роботи, безумовно, не дають вичерпної інформації, але роблять необхідними понад інтенсивні дослідження. Для практичного лікаря накопичений клінічний досвід означає можливість застосування КоQ10 у складі комплексної терапії. При цьому він особливо доцільний при лікуванні хронічної серцевої недостатності, артеріальної гіпертензії, а також при застосуванні статинів. Відсутність побічних ефектів робить препарат привабливим для тривалої терапії.

Література

1. Аронов Д.М. Застосування коензиму Q10 в кардіологічній практиці. РМЗ. 2004, т 12, № 15, 905-909.

2. Горохова С.Г. Хронічна серцева недостатність у літньому віці. Діагностика як основа лікування//Клин. геронтологія. 2001, № 10, с. 32-39.

3. Крапельки В.І. Активні форми кисню, антиоксиданти і профілактика захворювань серця. РМЗ. 2003, Т.11, № 21, 1185-1188.

4. ; Крапельки В.І. Рууге Е.К. Дослідження дії коензиму Q10 (убіхінону) при ішемії та реперфузії серця. Застосування антиоксидантного препарату Кудесан (коензим Q10 з вітаміном Е) в кардіології. Москва. 2002.

5. Лакомкіна В.Л., Коркіна О.В. та співавт. Захисна дія убихинона (коензим Q10) при ішемії та реперфузії серця. Кардіологія. 2002, 12, 51-55.

6. Ланкін В.З., Тіхазе А.К., Беленков Ю.М. Вільнорадикальні процеси при захворюванні серцево-судинної системи. Кардіологія. 2000, 40 (7), 48-61.

7. ; Ланкін В.З., Тіхазе А.К., Беленков Ю.М. Антиоксиданти в комплексній терапії атеросклерозу: pro et contra. Кардіологія 2004, 2, 72-81.

8. ; Шилов А.М. Антигіпоксантів і антиоксиданти в кардіологічній практиці

9. Aeby A, SznajerY, Cav? H, RebuffatE, Van Coster R, Rigal O, Van Bogaert P. Cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome associated with muscular coenzyme Q10 deficiency. J Inherit Metab Dis. 2007; 30 (5): 827.

10. ; Baggio E, Gandini R, Plancher AC, Passeri M, Carmosino G. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. Mol Aspects Med, 1994; 15s :287-294.

11. Bayrh VA, Abukhalaf IK, Ganafa AA Effect of palm oil on blood pressure, endothelial function and oxidative stress. PIPOC. 2003. International Palm Oil Congress. Food Technology and Nutrition Conference. 24 - 28 August. 2003, 280 - 283

12. Belardinelli R, Mu?aj A, Lacalaprice F, Solenghi M, Principi F, Tiano L, Littarru GP. Coenzyme Q10 improves contractility of dysfunctional myocardium in chronic heart failure. Biofactors. 2005; 25 (1-4) :137-45.

13. ; European Heart Journal 2006 27 (22) :2675-2681; doi: 10.1093/eurheartj/ehl158 This Article

14. Belardinelli1 R., Mu?aj A., Lacalaprice F., Solenghi M., Seddaiu G., Principi F., Tiano L., Littarru PG Coenzyme Q10 and exercise training in chronic heart failure European Heart Journal 2006 27 (22) :2675-2681

15. Berman M, Erman A, Ben-Gal T, Dvir D, Georghiou GP, Stamler A, Vered Y, Vidne BA, Aravot D.