Клініко-фармакологічні аспекти застосування вітамінів-антиоксидантів у комплексній негормональної терапії захворювань молочної залози ..

Ших Є.В. д.м.н., професор керівник відділу моніторингу лікарських засобів Інституту Клінічної фармакології ФДМ НЦ ЕСМП

Резюме:

Актуальність: Протягом багатьох років вітамінотерапія займає важливе місце в лікуванні доброякісних захворювань молочної залози. Сучасні експериментальні дослідження вчених дають патогенетичні пояснення ефективності цієї групи речовин. Найбільш широко використовуються антиоксидантні властивості вітамінів А, С, Е. При поєднанні антиоксидантів за рахунок синергізму досягається максимальна ефективність, яка, за деякими оцінками, в 2 - 3 рази вище, ніж при незалежному дії тих же речовин в модельній системі.

Пацієнти та методи : у статті розглядається досвід застосування в поєднанні з препаратом «Мастодинон» у 110 жінок антиоксидантного комплексу «Веторон» (водна мікроемульсія бета -каротину (концентрація 2%), вітамінів Е і С). Висока антиоксидантна активність комплексу підтверджена за допомогою оригінальної методики вимірювання.

Результати: Позитивний результат отримано у 76,5% пацієнток з різною дісгормональноі патологією молочних залоз брали участь в дослідженні.

Висновок : Виробництво сучасних лікарських форм, в яких використовується ефект синергізму антиоксидантів; форма бета-каротину у вигляді водної мікроемульсії, всмоктування якої не залежить від вмісту жиру в дієті; зручна для дозування рідка лікарська форма, що підвищує комплаентность; дозволяє на якісно вищому рівні використовувати вітаміни-антиоксиданти у комплексному лікуванні негормональної захворювань молочної залози у жінок.

Лідируюче місце в структурі онкологічних захворювань жінок займає патологія молочної залози. Щорічно у світі виявляється близько 1 млн. нових випадків раку молочної залози. Злоякісна пухлина молочної залози щоденно діагностується у 102 жінок. (1). Так само відбувається зростання доброякісних захворювань молочної залози, які діагностуються у кожної 4-ї жінки у віці до 30 років. У жінок старшого віку патологічні стани молочних залоз виявляються у 60% випадків. Найпоширеніша патологія молочної залози - дифузна форма фіброзно-кістозної мастопатії, якій, за даними різних авторів, страждає від 50% до 90% жінок.

За визначенням ВООЗ ( 1984), мастопатія являє собою комплекс процесів, що характеризуються широким спектром проліферативних і регресивних змін тканин молочних залоз з формуванням ненормальних співвідношень епітеліального і сполучнотканинного компонентів і освітою в молочній залозі змін фіброзного, кістозного, проліферативного характеру, які часто співіснують одночасно. Ризик малігнізації при непроліферативної формі дифузної фіброзно-кістозної мастопатії становить 0,86%, при помірній проліферації - 2,34%, при різко вираженій проліферації - 31,4% (4). Ризик виникнення раку молочної залози підвищується при наявності кістозних змін і залежить від ступеня внутридольковой і протоковой проліферації епітелію. За даними гістологічних досліджень післяопераційного матеріалу, рак молочної залози поєднується з дифузною фіброзно-кістозною мастопатією в 46% випадків.

Аліментарний фактор, як фактор ризику розвитку захворювань молочної залози

У розвитку патології молочної залози виділяють дві групи факторів: провокують розвиток патології та чинники захисного характеру.

До факторів, що провокує розвиток патології молочних залоз, належать такі: порушення менструального циклу, гіперестрогенемія, гіперпролактинемія, аборт при першій вагітності, невротичні розлади, сексуальна незадоволеність, порушення функції печінки, травного тракту, підвищене вживання алкоголю.

Серед факторів захисного характеру необхідно відзначити: фізіологічний менструальний цикл, першу виношену вагітність, повноцінне грудне вигодовування, грамотну контрацепцію, відсутність захворювань щитовидної залози, органів малого тазу, печінки і травного тракту, стійкість нервової системи до психогенного та інших видів стресу. Важливу роль серед факторів захисного характеру відіграє повноцінне харчування.

Факт впливу харчування на виникнення мастопатії і раку молочної залози побічно доводиться в дослідженнях, що стосуються частоти злоякісних пухлин молочної залози та ожиріння , - огрядні жінки частіше схильні до виникнення раку молочної залози. На думку ряду авторів (7), їжа, багата жирами, активно впливає на виникнення і розвиток неопластичних змін за типом канцерогенезу або промоції. Можливі механізми дії жирів такі: модифікація ліпідів клітинних мембран, зміна метаболізму та біологічної активності простагландинів, прямий вплив на метаболізм клітини. Крім того, відбуваються порушення ендокринного балансу, освіта перекисних продуктів, що провокують ріст пухлини, зміна активності ферментів, метаболізуючих канцерогени, зміни в імунній системі. Знижений вміст жиру або вегетаріанська їжа характерні для азіатського регіону, і, як наслідок цього, захворюваність злоякісними пухлинами знижена в Японії та Китаї. Був проведений аналіз частоти виникнення раку молочної залози у колишніх мешканок Азії, що переселилися в США і перейшли на західну висококалорійну систему харчування. Після десяти років харчування за такими стандартами статистика захворюваності у мешканок США азійського походження зростала до рівня среднеамеріканской. Ці факти дозволили виключити расовий фактор і відзначити відмінності в характері харчування як один з механізмів впливу на онкологічну захворюваність.

Ряд авторів (7) вказує на зниження ймовірності виникнення раку молочної залози із збільшенням вмісту в раціоні свіжих овочів і фруктів.

Особливе місце в профілактиці і лікуванні захворювань молочної залози займають вітаміни. У складі стандартної негормональної терапії фіброзно-кістозної мастопатії вони використовуються як речовини, здатні активувати метаболізм і частково вплинути на гормональний дисбаланс шляхом нормалізації функції яєчників, надниркових залоз і щитовидної залози; в якості антиоксидантів; як речовини, які надають стимулюючу дію на ріст, розмноження і дозрівання епітеліальних клітин; зміцнюють імунну систему організму; стабілізуючі діяльність периферичної та центральної нервової системи

Вітамін А

Ретинол і ретиноїди грають важливу роль у процесах росту і диференціювання різних тканин. У літературі є повідомлення про їх протипухлинних властивості. Проте механізми антибластомну дії ретиноїдів до недавнього часу залишалися неясними. Тільки в останні роки доведено, що протипухлинні ефекти ретиноїдів, принаймні частково, обумовлені їх імуностимулюючі властивості.

Недостатність ретинолу приводить до розвитку цілого ряду імунологічних порушень. При цьому має місце лімфопенія, атрофія лімфоїдних органів, ослаблення інтенсивності імунної відповіді на різні антигени, придушення трансплантаційного імунітету, реакцій гіперчутливості уповільненого типу, репродукції як Т-, так і В-лімфоцитів. У той же час А-вітамінна недостатність призводить до розвитку пухлин. При вивченні особливостей харчування людей виявлена ??зворотна залежність між забезпеченістю раціону ретинолом і ?-каротином і поширеністю раку. У хворих на рак товстої кишки існує пряма залежність між рівнем ретинолу в плазмі крові і функціональною активністю Т-лімфоцитів. Таким чином, А-вітамінна недостатність, порушуючи функціонування імунної системи, послаблює імунологічний нагляд за сталістю антигенного складу клітин, що в кінцевому результаті може призвести до розвитку пухлин. У той же час у міру розвитку пухлинного процесу спостерігаються наростаючі явища А-вітамінної недостатності, наслідком чого є ослаблення імунореактивності, що викликає зниження антибластомну резистентності.

Іншим непрямим моментом, що вказує на імунологічні механізми протипухлинної дії ретиноїдів, є наявність у останніх виражених імуностимулюючих властивостей.


Точкою дії ретиноїдів є система Т-хелперів. У дослідах на тваринах і спостереженнях на добровольцях показано, що вітамін А збільшує число В-лімфоцитів в крові і підвищує вміст у сироватці імуноглобуліну А.

В останні роки ряд клініцистів звертають увагу на те, обставина, що дефіцит вітаміну А, може призвести до утворення пухлин молочних залоз та легенів, що пов'язано з порушенням синтезу білкового носія, необхідного для мобілізації ретинолу в печінці. (8)

Вітамін А при прийомі всередину може викликати цілий ряд небажаних реакцій. Як правило, небажані реакції виникають при передозуванні ретинолу, що може бути обумовлено тривалим періодом напіввиведення препарату з організму. Зменшити частоту виникнення і вираженість небажаних ефектів можна, якщо збільшувати дозу препарату повільно і поступово. Тут великою перевагою володіють лікарські форми вітаміну А у вигляді розчину для прийому всередину.

Кращим так само з точки зору безпеки застосування є Бета-каротин . Організм людини використовує бета-каротин для синтезу вітаміну A . Він виявляє виражений антиоксидантний ефект, сприяє зниженню ризику розвитку онкологічних та інших захворювань, що виникають у зв'язку з підвищеною екологічним навантаженням на людину. Активність бета каротину в 2 рази нижче активності вітаміну A, але оскільки організм перетворить бета-каротин у вітамін A в міру необхідності, використання бета-каротину практично усуває небезпеку отримати токсичну дозу вітаміну A і пов'язані з цим небажані реакції організму.

В якості природного антиоксиданту бета-каротин захищає організм від канцерогенної дії агресивних прооксидантів - активних форм кисню та вільних радикалів, що утворюються в клітинах у процесі внутрішньоклітинного дихання і надходження в організм тютюнового диму, забрудненого повітря , компонентів їжі, що містить попередники вільних радикалів, некерованого перекисного окислення ліпідів при ослабленні антиоксидантної захисної системи організму.

В останні роки активно обговорюється і інший механізм антиканцерогенного дії бета-каротину . Справа в тому, що клітини, які складають тканини і органи нашого тіла, постійно обмінюються метаболічними сигналами через численні міжклітинні контактні щілини, що забезпечує колективний характер поведінки клітин. Вчені виявили, що бета каротин стимулює утворення міжклітинних каналів, завдяки чому здорові клітини посилають передпухлинним клітинам більше метаболічних сигналів, що регулюють нормальний ріст і поведінка, і це утримує передпухлинні клітини від переродження їх у злоякісні. Таким чином, активація бета-каротином щілинних контактів та метаболічного контролю з боку здорових клітин може суттєво виправити поведінку ініційованих клітин і блокувати стадію промоції канцерогенезу (тобто стадію поступового переродження ініційованої клітини в злоякісну). (10)

Вітамін А - має здатність зменшувати дію жіночих статевих гормонів на молочну залозу, і зменшує явища розростання епітелію. Як правило, доза становить 50 000 МО на день, курс - 6 місяців

Позитивний ефект препаратів вітаміну А в неспецифічної терапії та профілактики мастопатій відзначається багатьма клініцистами, що знайшло своє відображення в Методичних рекомендаціях, опублікованих в 1993, рекомендована добова доза становить 100 000 МО. Дослідження останніх років показують, що при вираженому больовому синдромі ефективно застосування більш високих доз 200 000 і 300 000 МЕ.

Після клінічного обстеження і підтвердження діагнозу мастопатії методами мамографії або ультразвукового дослідження молочної залози пацієнткам у залежності від вираженості клінічних проявів призначали ретинолу пальмітат в капсулах в дозах по 200 тис., 300 тис. - або 600 тис. МО/добу протягом 1 міс. Потім слідував місячний перерва з контрольним клінічним оглядом, після якого пацієнтки приймали препарат у тій же дозі ще 1 міс. Після закінчення повторного курсу проводили контрольне клінічне обстеження з мамографією або ультразвуковим дослідженням молочних залоз.

У результаті проведеного лікування 14 (60%) пацієнток відзначили зниження або повне зникнення больового симптому, при цьому, однак, у 6 з них під час місячної перерви між 2 циклами прийому препарату болю поновилися, хоча і менш інтенсивні; у 10 (40%) пацієнток поряд зі зниженням больових відчуттів відмічено зникнення частини осередкових ущільнень, нагрубання молочних залоз, зменшення або часткове зникнення кіст, підвищення еластичності тканини молочної залози. У 2 (8,5%) спостереженнях ефект був відсутній

Таким чином, результати застосування ретинолу пальмітату в капсулах для лікування мастопатій показали позитивний ефект, що виразився, зокрема, в ослабленні кістозного компонента, підвищення еластичності тканини молочних залоз, ослабленні больового синдрому . ( 2)

Аскорбінова кислота

Вітамін С (аскорбінова кислота) має багатогранної біологічною активністю: стимулює діяльність залоз внутрішньої секреції, кровотворення, посилює адаптаційні можливості організму, опірність до несприятливих впливів зовнішнього середовища. Механізм позитивної дії аскорбінової кислоти при захворюваннях молочних залоз пояснюється його здатністю покращувати показники імунітету, підвищувати функціональну активність надниркових залоз, що є одним з важливих ланок захисту організму від стресових впливів.

антиканцерогенна активність вітаміну С реалізується декількома механізмами: як сильний антиоксидант, він захищає спадковий апарат клітини від впливу генотоксичних вільних радикалів; пригнічує хімічний канцерогенез, індукований поліциклічними ароматичними вуглеводнями; знижує патологічні зрушення при ультрафіолетовому опроміненні сонця і високих дозах іонізуючого опромінення; стимулює активність Т-клітинного імунітету ; запобігає утворенню нітрозамінів всередині організму; відновлює антиоксидантну активність вітаміну Е, а також володіє ангімутагенной активністю.

Досліджено вплив аскорбінової кислоти і-токоферолу на канцерогенез, індукований бензапіреном, у 496 щурів-самців лінії Wistar. Канцерогенну або антиканцерогенну дію речовин оцінювали за величиною середньої тривалості життя тварин. Встановлено, що антиканцерогенний потенціал аскорбінової кислоти складає 7,2 од., А такою її комбінації з токоферолом - 20,1 од. Виявлені статистично значущі відмінності в тривалості життя між тваринами контрольної групи і групами, які отримували аскорбінову кислоту або її комбінацію з-токоферолом, а також між останніми (p <0,001). Таким чином, аскорбінова кислота і токоферол можуть інгібувати або модифікувати канцерогенез, індукований бензапіреном.

Токоферол

У поняття "вітамін Е" об'єднана велика група природних і синтетичних речовин, що володіють біологічною активністю альфа-токоферолу.

Вітамін Е - природний антиоксидант, який надає багатобічний вплив на вільно-радикальне окислення. Він бере участь у біосинтезі гема і білків, в проліферації клітин, у тканинному диханні та інших найважливіших процесах клітинного метаболізму. Вітамін Е посилює дію прогестерону, регулює ліпідний обмін. Токоферолу-ацетат стабілізує біологічні мембрани, підвищує вміст фермі-тов, що регулюють процеси утворення активних форм кисню і тим самим перешкоджає ініціювання вільних-радикального окислення, утворює ланцюги окиснення (11).