Перспективи застосування коензиму Q10 у профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань.

;

Г.М. Гороховська, Є.В. Чернецова, М.М. Петіна

Кафедра госпітальної терапії № 1, Московський Державний медико-стоматологічний університет

1. Введення

В даний час у зв'язку з посиленим розвитком молекулярної біології та біохімії відкриваються нові можливості лікування серцево-судинних захворювань з урахуванням патофізіологічних механізмів, що протікають на рівні клітинних і субклітинних структур .

В основі провідних метаболічних процесів людини лежать окислювально-відновні реакції. Серед них особливу роль відіграють вільнорадикальні реакції, які ведуть до утворення перекисних сполук. Виражена активація процесів вільнорадикального окислення і наступна за ним реакція тканин і систем організму отримали назву оксидативного стресу. Оксидативний стрес може пошкодити найбільш важливих полімерів - нуклеїнових кислот, білків і ліпідів, поліненасичених жирних кислот [8].

Найбільш перспективним для застосування в медичній практиці антиоксидантом є ; природний антиоксидант убіхінон (коензим Q10, КоQ10) - обов'язковий і найбільш рухливий компонент електрон-транспортних ланцюгів мітохондрій. Він бере участь у синтезі енергії у вигляді АТФ шляхом поєднання процесів електронного транспорту і окисного фосфорилювання.

Успіхи сучасної біохімії та молекулярної біології дозволили встановити, що коензим Q10 бере участь в окислювально-відновних реакціях, що протікають не тільки в мітохондріях, а й в інших органелах - мембранах лізосом, апараті Гольджі, плазматичних мембранах. Убихинон бере участь у цитозольним гліколізі, збільшує мембранну плинність [44, 45, 46, 49, 70].

Антиоксидантні властивості убихинона обумовлені його хімічною структурою, біологічної роллю і локалізацією в клітинах. Антиоксидантна функція коензиму Q10 доведена як в експериментах in vitro, так і in vivo. Вона підтверджується тим фактом, що зниження вмісту убіхінону в мітохондріях супроводжується посиленням перекисного окислення, а відновлення його змісту - зворотній ефект. Убихинон є єдиним ліпідорозчинним антиоксидантом, який синтезується в клітинах тварин і людини. На відміну від інших антиоксидантів коензим Q10 постійно регенерується за допомогою ферментних систем організму, що призводить до відновлення антиоксидантної активності. Убихинон зустрічається у всіх клітинних мембранах, в плазмі крові і ліпопротеїдах низької щільності (ЛПНЩ). Коензим Q10 інгібує процеси вільнорадикального перекисного окислення ліпідів біологічних мембран, ЛПНЩ, захищає ДНК від активних форм кисню. Крім того, коензим Q10 здатний відновлювати активність інших антиоксидантів.

З віком кількість убіхінону в організмі зменшується, а витрата його посилюється при фізичних, емоційних навантаженнях, оксидативному стресі, що має місце при запаленні, розвитку атеросклерозу, імунологічних розладах, гіпоксії, гіпероксії, впливі ліків, випромінювань. Коензим Q10 частково синтезується в організмі за участю вітамінів групи В, пантотенової кислоти та ряду мікроелементів, частково надходить з їжею. Відомо, що з їжею людина отримує недостатню кількість цієї речовини. Найбільш активні споживачі убихинона - активно працюють тканини: міокард, паренхіма печінки і нирок. До 40 років в тканині серця його концентрація зменшується на 15-20%, а до 60 років - на 50-60% від максимальної вікової концентрації.

Реалізація антиоксидантного і коферментной функцій KoQ10 визначає його ключове значення у підвищенні скорочувальної здатності міокарда і поперечно-смугастої мускулатури; поліпшення кровотоку в міокарді; антиаритмічних та гіпотензивному дії; підвищення толерантності до фізичного навантаження, антиатеросклеротичний ефекти; апоптозе і уповільнення процесів старіння [7].

У кардіологічній практиці убіхінон знайшов своє застосування в профілактиці та лікуванні ІХС, атеросклерозу, гіпертонічної хвороби, серцевої недостатності, дилатаційної кардіоміопатії.

2. Застосування КоQ10 при хронічній серцевій недостатності.

Встановлено, що при хронічній серцевій недостатності (ХСН) рівень КоQ10 знижується прямо пропорційно зменшенню скорочувальної здатності міокарда, і ступінь тяжкості ХСН достовірно корелює зі ступенем зниження КоQ10. Існує велика кількість клінічних та експериментальних робіт із застосування КоQ10 при ХСН.

В огляді PH Langsjoen і A.M. Langsjoen показано, що Ко Q10 з успіхом застосовували з 1980 р. в лікуванні дилатаційною та ішемічної кардіоміопатії [38]. У 15 контрольованих дослідженнях, проведених з 1985 р. по 1999 р., застосування Q10 в дозі 100-150 мг на добу у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, у тому числі при дилатаційною та ішемічної кардіоміопатії, показало високу клінічну ефективність: у ряді досліджень відзначено значне поліпшення фракції викиду, хвилинного об'єму серця, підвищення якості життя пацієнтів, зменшення кількості госпіталізацій. Judy c співавт. спостерігали 180 пацієнтів, що приймали 100 мг на добу Ко Q10 або плацебо, відзначили збільшення виживаності протягом 8 років [32].

У 1993 р. було опубліковано подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження Morisco з співавт., в якому брав участь 641 людей з хронічною серцевою недостатністю III-IV ФК СН, які брали КоQ10 в дозі 2 мг/кг на добу (основна група) або плацебо (контрольна група) [51]. Число госпіталізацій з приводу серцевої недостатності в контрольній групі склало 118 випадків за 1 рік, в основній групі - 73 випадки (р <0, 001), виникнення набряку легенів зареєстровано у 20 хворих основної групи (у 50 - у контрольній групі), серцева астма - у 97 р. проти 198 (р <0, 001). Через 1 рік автор відзначив суттєве покращення насосної функції, серцевого викиду і хвилинного обсягу серця шляхом радіонуклідного сканування у пацієнтів, що приймали Ко Q10 150 мг на добу. Результати даного дослідження дозволили рекомендувати прийом КоQ10 у вигляді додаткової терапії у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю.

Результати 5 відкритих і довгострокових досліджень, проведених з 1985 по 1999 р., у пацієнтів з широким спектром серцево-судинних захворювань, що включав ішемічну кардіоміопатію, дилатаційну кардиомиопатию, первинну діастолічну дисфункцію, гіпертонічну хворобу, клапанні хвороби серця, показали значне поліпшення класу серцевої недостатності за NYHA , поліпшення функції міокарда та скорочення на 50% потреби в супутньої кардіоваскулярної терапії, повна відсутність токсичності КоQ10 в дозі 100 150 мг на добу [61].

У 1990 р. P. Langsjoen опублікував результати шестирічного спостереження 126 пацієнтів з дилатаційною кардіоміопатією , зазначивши чудову ефективність (збільшилась ФВ, виживаність і якість життя хворих), безпечність при тривалому застосуванні і практична відсутність побічних ефектів [41].

У 1994 р. Є. Baggio опублікував дані відкритого дослідження, що включав 2664 пацієнта з серцевою недостатністю, які отримували 150 мг КоQ10 на добу протягом 3 місяців, і знову відзначив значну користь при відсутності побічних ефектів [15].

У 1995 р. Hofman-Bang C. і співавторами в подвійному сліпому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні рандомізували 79 хворих хронічної СН у групу плацебо (звичайне лікування) і основну (звичайне лікування плюс КоQ10 по 100 мг/сут.). Вивчали в динаміці ФВ у спокої і при субмаксимальної навантаженні в положенні лежачи, показники проби навантаження і якості життя. Після трьох місяців лікування величина ФВ зросла в спокої на 23 ± 11% проти 22 ± 12% (p <0, 05), при навантаженні в положенні лежачи на спині - 25 ± 13% проти 23 ± 12% (p <0, 05), збільшилася толерантність до навантаження з 94 ± 31 Ватт до 100 ± 34 Ватт (p <0, 05) та зросла кількість балів якості життя з 107 ± 23 до 113 ± 20 одиниць (p <0, 05) [2 , 31].


У 2003 р. Mortensen SA провів мета-аналіз 13 подвійних сліпих рандомізованих досліджень по лікуванню серцевої недостатності різного генезу препаратом КоQ10. Тільки у 3 з них, що включають близько 10% з 1000 лікованих хворих, отримані нейтральні результати. У всіх інших і в сумі всіх робіт отримані достовірні свідоцтва: 1) поліпшення функціонального класу хворих, 2) підвищення толерантності до фізичного навантаження; 3) зниження частоти госпіталізацій [1].

В іншому мета-аналізі, що включає 9 рандомізованих досліджень, у хворих, які брали КоQ10, виявлена ??тенденція до поліпшення перебігу хвороби і збільшенню тривалості проби навантаження [17, 57]. Разом з тим ці ж автори надали результати власного рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження - із застосування КоQ10 у 35 хворих ХСН. Встановлено, що за 3 місяці лікування у хворих основної групи достовірно зменшився клас тяжкості серцевої недостатності [56].

У роботі Воєводіної Є.С. з співавторами (2006 р.) наведено результати спостереження 38 хворих з ХСН (атеросклеротичний і постінфарктний кардіосклероз) з ознаками дилатації лівих відділів серця, яким до стандартної терапії серцевої недостатності був доданий КоQ10 у вигляді препарату Кудесан (АКВІОН, Росія) по 5 мл на добу (150 мг КоQ10). Результати оцінювалися в порівнянні з контрольною групою (26 пацієнтів) з аналогічною патологією, у яких до програми лікування серцевої недостатності Кудесан не був включений. Показники центральної гемодинаміки, толерантність до фізичного навантаження до лікування в досліджуваній та контрольній групах статистично не відрізнялися один від одного і відповідали III-IV ФК СН. Після проведеного лікування (через 3 тижні) відмічено статистично достовірне більш виражене поліпшення насосної діяльності серця у досліджуваній групі хворих з ХСН в порівнянні з контрольною групою пацієнтів. Так, в досліджуваній групі, де до стандартної терапії ХСН був доданий Кудесан, фракція викиду в цілому по групі збільшилася на 16,8% (від 44,6 ± 3, 8% - до 52,1 ± 3, 2%, p <0, 01), толерантність до фізичного навантаження зросла на 62,7% (від 242,3 ± 38, 1 - до 394,3 ± 35,2 метрів за 6 хвилин, р <0,001). У контрольній групі мало місце статистично недостовірне збільшення аналогічних показників: ФВ збільшилася лише на 9,7%, толерантність до фізичного навантаження зросла на 23,9% (р> 0, 05). Кінцевий діастолічний об'єм лівого шлуночка (КДОЛЖ) в цілому в досліджуваній групі статистично достовірно зменшився на 8, 8% (від 102,8 ± 3, 7 мл - до 93,8 ± 3,9 мл, р <0,05), в той же час в контрольній групі КДОЛЖ статистично недостовірно зменшився тільки на 3,5% (від 104,0 ± 4,1 мл - до 100,4 ± 3,8 мл, р> 0,05). Кінцевий систолічний об'єм (КСОЛЖ) у досліджуваній групі також зменшився після проведеного лікування на 19,3% (від 57,0 ± 2,4 мл - до 46,1 ± 2,3 мл, р <0,01), в контрольній групі аналогічний показник зменшився статистично достовірно лише на 9,5% (від 57,1 ± 2,9 мл до 51,7 ± 2,4 мл, р <0, 05).

Після лікування подібна позитивна динаміка показників, що визначають ефективність насосної діяльності серця, дозволила в досліджуваній групі більш ефективно купірувати клінічні ознаки СН і поліпшити функціональний клас: у досліджуваній групі хворих на ХСН в 55,3% спостережень був досягнутий I ФК СН і в 44,7% - II ФК СН, у той час як в контрольній групі I ФК СН був зареєстрований в 46,2%, II ФК СН - в 53,8% випадків. Автори роблять висновок, що додавання до стандартної терапії ХСН коензиму Q10 (препарат Кудесан) сприяє досягненню більш сприятливого ФК ХСН [3].

3. Кофермент Q10 в лікуванні ІХС, гострого інфаркту міокарда (ГІМ).

Перше дослідження, присвячене застосуванню Ко Q 10 у пацієнтів з ІХС, було опубліковано Hiasa в 1984 р., в якому 18 пацієнтів отримували плацебо або внутрішньовенний препарат Ко Q10 [29]. У пацієнтів, що приймали КоQ10, було відзначено збільшення фізичної толерантності, зменшення депресії сегмента ST, кількості нападів стенокардії незалежно від серцевого викиду і рівня артеріального тиску.

Подальші дослідження, проведені в даній категорії пацієнтів на фоні прийому КоQ10, показали лише позитивні результати, що дозволяє рекомендувати препарати КоQ10 в комплексній терапії ІХС [34, 73].

У 2003 р. були опубліковані результати рандомізованого подвійного сліпого контрольованого дослідження Singh RB та співавт. застосування КоQ10 у хворих, що перенесли гострий інфаркт міокарда. Показано, що додавання КоQ10 до стандартної терапії призводить до зменшення в 2 рази серцево-судинних подій, нефатального інфаркту міокарда і кардіальної смерті - через 1 рік терапії. Також було відмічено зростання холестерину ЛПВЩ, що володіє кардіопротективну властивостями [63].

Однією з проблем кардіології є пошкодження міокарда при реперфузії. У клінічному плані цей феномен набуває значущості в умовах палат інтенсивного спостереження у хворих на інфаркт міокарда після застосування тромболітиків коштів. Є докази того, що КоQ10 у вигляді препарату Кудесан у експериментальних тварин запобігає реперфузійного пошкодження міокарда, так само як і при безпосередній ішемії [9]. При ГІМ виявлено один з можливих механізмів позитивної дії КоQ10 - запобігання розвитку синдрому подовженого QT, який пов'язаний з більш високою частотою раптової серцевої смерті. У роботі Шилова А.М. з співавторами (2006 р.) показано, що додавання Кудесана в дозі 50 мл на добу протягом 2-3 днів до терапії у хворих з гострим інфарктом міокарда надає значний позитивний ефект, що проявляється відсутністю подовження інтервалу QT, зменшенням випадків розвитку синдрому «реперфузії» ; під час тромболітичної терапії ГІМ на 6,7%. Аналогічні результати по застосуванню водорозчинного коензиму Q10 при лікуванні ГІМ і ХСН представлені в клінічних дослідженнях інших авторів [6].

У 2007 р. опубліковані результати Luca Tiano подвійного сліпого рандомізованого контрольованого дослідження, присвяченого оцінці дії КоQ10 на ендотеліальну функцію, позаклітинне суперокіддісмутазу (СОД) у пацієнтів з ІХС. 38 пацієнтів отримували КоQ10 в дозі 300 мг, на добу в порівнянні з контрольною групою плацебо, протягом 1 місяця. Відомо, що СОД - важливий фермент антиоксидантної системи організму, і її активність значно знижена у пацієнтів з ІХС. Більш того, знайдена тісна кореляція між активністю СОД і повільної ендотеліальної-опосередкованої дилатацією, функціональним параметром судинної функції [37]. Застосування Q10 сприяло підвищенню вмісту СОД, покращилася також ендотелій-опосередкована дилатація брахіального артерії (з 4,6 ± 0,6 до 7,8 ± 0,6%) у порівнянні з контрольною групою (до дослідження: 4,3 ± 0 , 6%; через 1 місяць: 4,3 ± 0,5%) [47].

4. Застосування КоQ10 при діастолічної дисфункції.

Діастолічна дисфункція часто присутній на пізніх стадіях серцевої недостатності і при таких клінічних синдромах, як: гіпертрофія міокарда лівого шлуночка, симптоматичний пролапс мітрального клапана, гіпертрофічна кардіоміопатія, синдром хронічної втоми.

У ряді досліджень показано поліпшення нормалізації діастолічної функції при допплерівської ехокардіографії на фоні прийому КоQ10 у пацієнтів з гіпертрофією міокарда лівого шлуночка, симптоматичним пролапсом мітрального клапана, гіпертрофічною кардіоміопатією, синдромом хронічної втоми [39, 40, 42, 43, 53]. Також відзначено поліпшення класу СН за NYHA , зменшення товщини стінки лівого шлуночка, поліпшення профілю АТ .

5. Кофермент КоQ10 і артеріальна гіпертонія.

Відомо, що артеріальна гіпертонія супроводжується оксидативного стресу. У судинній стінці оксидативний стрес супроводжується надлишком супероксид-радикалу (О2 ? -), який окислює ендотеліальний оксид азоту (NO) з утворенням пероксинітриту, непридатного для синтезу ендотельного релаксуючого фактора, що, у свою чергу, призводить до вазоконстрикції і підвищення артеріального тиску.