Профілактика судинних ускладнень цукрового діабету.

М.І. Балаболкин, Є.М. Клебанова

Кафедра ендокринології ФППОВ ММА ім І. М. Сеченова

Клінічна Ендокринологія. - 2008. - № 2.

ПРОФІЛАКТИКА СУДИННИХ УСКЛАДНЕНЬ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ

ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ СУДИННИХ УСКЛАДНЕНЬ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ має нагальну НЕОБХІДНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ В ЙОГО КОМПЛЕКСНІЙ ТЕРАПІЇ ВІТАМІНІВ і мікронутрієнтів.

Цукровий діабет є одним із соціально значущих захворювань і все ще залишається актуальним як для медичної науки, так і для охорони здоров'я практично всіх країн світу. Таке значення цукрового діабету для суспільства зберігається, незважаючи на значні успіхи клінічної та експери ної діабетології, досягнуті за останні 20 років. Показано, що діабет є полігенним захворюванням, у патогенезі якого значне місце відводиться не тільки спадковим, але й зовнішнім се довим або епігенетичних факторів. Ці фактори, не змінюючи структури ДНК, викликають порушення її властивостей (метилювання ДНК, зміни ядерних білків гістонів та ін.) З цієї причини відбуваються зміни фенотипу, а їх успадкування приводить в наступних поколіннях до наявності сімейних і на слідчих захворювань.

Саме цим можна пояснити спостережуване в останні десятиліття явище, коли в сім'ях хворих, страждають на цукровий діабет 1-го типу, у дітей розвивається не цукровий діабет 1 -го типу, а цукровий діабет 2-го типу. Поряд з трансформацією механізмів розвитку цукрового діабету залишається прогресив ве збільшення поширеності та захворюваності на цукровий діабет. Це пов'язано з тим, що до на стоїть часу все ще не вдається визначити та вих і дієвих методів і засобів, здатних зупинити епідемію цукрового діабету в усьому світі. Поширеність і захворюваність на цукровий Діабі том продовжує збільшуватися і, за уточненими дано ним експертів ВООЗ (2007), до 2010 р. в світі буде на зчитуватися більше ніж 239,4 млн., а до 2025 р. - 380 млн. хворих на цукровий діабет, з яких близько 90% буде припадати на хворих діабетом 2-го типу.

Практично аналогічна ситуація з розповсюдженням ненность і захворюваністю на цукровий діабет на блюдаются і в Російській Федерації.

Загальновизнано, що цукровий діабет 2-го типу обумовлений інсулінової резистентністю і недостатністю функції ?-клітин (1). Індивідуальним поєднанням цих двох основних причин пояснюється особливість перебігу та ефективність застосовуваної терапії.

Незважаючи на це, до цих двох основних причин, беруть участь у патогенезі цукрового діабету 2-го ти па, на нашу думку, слід додати ще одну, а саме - «разрегуляцію», або «дисрегуляція» секре ції інсуліну, в механізмах якої, як відомо, беруть участь дві великі групи гормонів: гормони жирової тканини (лептин, резістіна, ?-ФНП, адипонектин тощо) і пептидні гормони ентеро панкреатичної системи, представлені гормону ми шлунково-кишкового тракту, включаючи глюкагоноподібного пептид-1 (ГПП-1, або GLP-1), глюкозозавісімий інсулінотропний пептид (ГІП, або GIP, ра неї називався шлунковим інгібіторних полі пептидом) і ін

Важливість і безперечне участь зазначеного третій механізму, або 3-й причини, у патогенезі цукрового діабету 2 - го типу підтверджується встановлен ням механізму фізіологічної дії інкрет нів (ГПП-1 і ГІП) на секрецію інсуліну і глюкагону, а також впровадженням у клінічну практику різних лікарських препаратів, що мають разів/span> особистими ефектами ГПП-1 (аналоги і агоністи ГПП-1) та інгібіторів діпептіділпептідаз 1-9 типів, які можуть бути використані не тільки в якості додаткових компонентів цукрознижувальної пероральної терапії, але, на нашу думку, можуть застосовуватися в якості монотерапії в тих випадках, коли основною причиною цукрового діабету 2-го типу є «разрегуляція», або «дисфункція» секреції інсуліну.

Цукровий діабет становить значну загрозу здоров'ю, приводячи до ранньої інвалідизації і високої летальності в відносно ранньому віці. Клінічно цукровий діабет поділяється, як з Вестн, на 2 великі групи - цукровий діабет 1-го типу та цукровий діабет 2-го типу, які відрізняються один від одного численними лабораторними і імуногенетичними особливостями. Однак нака опалюване достатню кількість даних, що дозволяють припустити, що в механізмах розвитку цукрового діабету 1-го і 2-го типів є багато загальних патогенетичних механізмів, під впливом яких відбуваються зміни як в кількісному і якісному складі ендокринних клітин острівця підшлункової залози, так і в чутливості пе ріферіческіх тканин до інсуліну. Створюється впечат ня, що швидкість зниження кількості ?-клітин на слідчо запрограмована (спадкова схильність), а від впливу зовнішніх (епігенетичних) чинників залежить час ініціації і швидкість розвитку патологічних процесів , приво дящих до цукрового діабету та його пізнім судинних ускладнень.

Хронічна гіперглікемія, що є основним і об'єктивним ознакою наявності цукрового діабету, бере участь у патогенезі як цукрового діабету per se, так і судинних ускладнень діабету. Це вплив гіперглікемії здійснюється як безпосередньо ного, так і опосередковано - ініціацією декількох біохімічних процесів, до яких відносяться: окислювальний стрес, що розвивається як наслідок підвищеного аутоокислению глюкози при одночасному менном зниження активності антиоксидантної системи, надмірне утворення кінцевих продуктів глікірованія та їх взаємодія з відповідним щими рецепторами, підвищений активування про теінкінази З внаслідок збільшення синтезу діацилгліцеринів під впливом надлишку глюкози, поліо лового шляху обміну глюкози, запальних про процесів і порушеного обміну ліпопротеїнів (2). На рушення зазначених процесів, у свою чергу, зі воджуватись зміною опосредуемих стресом молекулярних механізмів і специфічних сигнальний них шляхів активування траскріпціонного ядерного чинника-каппа В (NF-kB ), кількох кіназ , важливі ми з яких є JNK/SAPK (NH2-termmal Jun kinases/stress activated protein kinase) і р38-мітоген-активована протеїнкиназа (MAP), а також гексоз минов (2). Слід вказати, що всі перераховані механізми беруть участь не тільки в патогенезі сосуди стих ускладнень діабету, але і в механізмах інсуліт норезістентності і порушення функції острівкового апарату підшлункової залози, що спостерігається у хворих на цукровий діабет 2-го типу.

До одного з таких важливих факторів розвитку діа бета і його судинних ускладнень відноситься розвиток окисного стресу, який постійно у різних іншої ступеня вираженості є при багатьох ост яких і хронічних захворюваннях, включаючи цукровий діабет . Цей стан характеризується підвищеним утворенням вільних радикалів, які являють ся високореактівнимі нестабільними хімічними сполуками, ушкоджувальними судинну стінку з подальшим розвитком мікро-і макроангіопатій. мітохондріальний апарат клітини є місцем генерації вільних радикалів, джерела утворення ня яких представлені на рис. 1.

Маючи високу реактогенної здатністю, вільні радикали вступають в реакцію з ненасить щеннимі жирними кислотами, які є компонентом мембранних фосфоліпідів, в результаті чого виникають нові ланцюги окиснення, а в зонах найбільшою ший активності ліпопероксидації виникають канали пасивної проникності, через які вільно проходять іони і вода. Дієнові кон'югати, які є первинними продуктами ПОЛ, відносяться до токсичних метаболітів, що надає шкідливу дію на ліпопротеїни, білки, ферменти і нуклеїнові кислоти.


Подальшими продуктами ПОЛ є альдегіди і кетони (малоновий ді альдегід та ін), яким належить важлива роль в синтезі простагландинів, прогестерону та інших стероїдів. У результаті взаємодії діальдегіду з вільними групами мембранних сполук обра зуются кінцеві продукти ПОЛ (основа Шиффа і ін), безперервне накопичення яких дестабілізує мембрани і призводить до деструкції клітин.

На рис. 2 представлено освіту і деградація вільних радикалів і їх участь в судинних ускладненнях діабету.

безмежного збільшення кількості вільних радикалів і гідроперекисів ліпідів і продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та їх шкідливої ??впливу на ліпідні компоненти мембран клітин перешкоджають системи біоантіокіслітелей і природних антиоксидантів, здатних при хімічному вплив інгібувати вільнорадикальне окислення ліпідів. За нормальних умов в організмі зберігається рівновага між швидкістю ПОЛ і активністю антиоксидантної системи (вітаміни Е, С, В, супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіонтрансфераза, глутатіонпероксидаза, глутатіонредуктаза та ін), що є одним з основних показників гомеостазу. Порушення гомеостазу в організмі хворого на діабет взагалі сприяють зміни в обміні, в тому числі і енергетичного, мінералів, вітамінів і мікроелементів, які є облігатними учасниками обмінних процесів як у нормі, так і при патології. Більшою мірою це відноситься до вітаміну С і всій групі вітаміну В, особливо В1. Майже у 70% хворих, що страждають на цукровий діабет, незважаючи на нормальне надходження зазначених вітамінів з їжею, виявляється їх ендогенна недостатність, посилює ступінь вираженості окислювального стресу.

Одним з обов'язкових компонентів комплексної терапії цукрового діабету та його судинних ослож нений є застосування антиоксидантної тера ПІІ, яку по праву можна віднести до патогенетичної, так як роль участі вільних радикалів кисню в патогенезі цукрового діабету та його ускладнень в даний час ні в кого не викликає сумнівів. Сучасна антиоксидантна терапія представлена ??різними препаратами (препарати ?- ліпоєвої кислоти, ?-токоферолу, вітаміну С, селену та ін), які широко застосовуються для лікування не тільки цукрового діабету, але й інших системних за ахворювань.

Розподіл основних антиоксидантних сполук нений в організмі представлено в таблиці 1.


Таблиця 1. Розподіл найважливіших природних антиоксидантів в організмі

Клітинні мембрани Цитоплазма Позаклітинна рідина ? ?-токоферол ? Убихинон

? ? -ліпоєва (тіоктова) кислота

? Вітамін С ? Глутатіон

& bull ; супероксиддисмутаза

? Пероксіддісмутаза

? Феритин

? ? -ліпоєва (тіоктова) кислота

? супероксиддисмутаза

? Вітамін С ? Трансферін ? Лактоферин

? ?- ліпоєва (тіоктова) кислота


Механізм і ступінь вираженості антиоксидант ного дії різних сполук залежить від того, в якому середовищі або структурі вони реалізує свій анти оксидантний ефект. Так, вітамін С має най більшою розчинністю в полярних розчинниках і реалізує свій антиоксидантний ефект у плазмі, міжклітинної рідини і на позаклітинному рівні. Деякі дослідники зараховують його до пред вника першої лінії оборони від «агресивних» реактивних сполук, що володіють високою окисли тельной активністю. Плазматичний шар клітинної мембрани, що складається з фосфоліпідів, може бути «захищений» від реактивних сполук сполуками другої лінії оборони, до яких відносяться жиророзчинні антиоксиданти - вітамін Е та А. Що стосується захисту внутрішньоклітинних структур, то вона повинна здійснюватися сполуками, які можуть розчинятися як у воді, так і в жирах, по кільки вони спочатку повинні проникнути через кле точну мембрану, а потім лише розчинитися в цитозолі. До таких речовин відносять ліпоєвої кислоти, вважаючи, що вона являє собою третю лінію антиоксидантного захисту. Це уявлення про трьох лініях антиоксидантного захисту та участі в їх функціонуванні перерахованих вітамінів - дуже схематично.

Ліпоєва кислота, як вказувалося вище, перед ставлена ??у всіх трьох середовищах: позаклітинної рідини, мембрані і цитозолі клітини. Більш того, синтез зі єднань, які мають антиоксидантні властивості ми, може здійснюватися не тільки всередині клітин, але і в мітохондріях, а система антиоксидантного за щити представлена ??кількома десятками з'єднань ний, які залежно від їх кількості можуть володіти не тільки антиоксидантними, але і прооксі дантнимі властивостями.

Природні антиоксиданти, що містяться в про ти харчування, представлені численною групою вітамінів (вітаміни С, Е, А та ін), а також флавоноїди, мікроелементами (коантіоксідантамі) та іншими сполуками. Такі мікроелементи, як Fe, Zn, Cu, Se, Co, Cr, Мо і I є життєво необ дімимі (ессенціальними), оскільки при їх відсутності чи нестачі порушуються процеси зростання і розвитку ку організму. До другої групи належать Li, Br, Si, Va, Ni, Mn, В і F , які прийнято називати умовно ессенціальними, так як їх нестача в організмі проявляється різними порушеннями, але ступінь їх вираженості значно нижче такої при недос ти залишки есенціальних мікроелементів. Серед есенції альних мікроелементів найбільш вираженими ан тіоксідантнимі властивостями володіє селен ( Se); у інших мікроелементів, включаючи Zn, ці властивості виражені меншою мірою.

Дефіцит вітамінів і мінеральних речовин у хворих на цукровий діабет є звичайним явле ням. Розвиваються при даному захворюванні ураження нервової тканини, серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту, а також необхідність дотримання відповідної дієти призводить до сни жению надходження вітамінів і мінеральних ве речовин з їжею, порушення їх засвоєння і обміну. ?? При цьому потреба в мікронутрієнтах при цукровому діабеті не тільки не знижується, але, навпаки, зростає. У першу чергу це відноситься до вітаміну В1, який грає найважливішу роль в обміні вуглеводів у нервовій тканині, мікроелементів цинку і хрому, необхідним для утворення активної фор ми інсуліну, а також до антиоксидантів, які запобігають окисне пошкодження клітинних мембран, посилення при діабеті.

Таким чином, ліквідація у хворих на цукровий діабет дефіциту вітамінів, що володіють антиоксидантною дією, і відновлення кількості мікронутрієнтів, необхідних для нормалізації метаболічних процесів в організмі, є од ним з вимог адекватної комплексної терапії цукрового діабету, сприяє уповільненню раз розвитку й прогресування судинних ускладнень діабету.

Рис. 1. Джерела утворення вільних радикалів при метаболізмі глюкози

1. NAD (P) H-оксидази; ксантин оксидаза; циклооксигеназа мітохондріальна; ендотеліальна NOсінтаза;

2. ; супероксиддисмутаза;

3. липооксигеназу; Мієлопероксидази;

4. ; Каталаза; глутатіонпероксидаза; тіоредоксіна;

5. е-- вільний електрон

Рис. 2. Освіта, деградація та участь вільних радикалів в механізмах судинних ускладнень цукрового діабету

Література

1. Bloomgarden Z. Т . Developments in diabetes and insulin resistance//Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 161-167.

2. Балаболкин М.І., Клебанова Є.М., Кремінська В.М.