Про побічну дію ліків.

Р. М. Ходанова, Л. Г. Лапа

Питанню про побічну та токсичну дії ліків присвячено чимало великих монографій як в нашій країні, так і за кордоном, написано багато інформаційних листів про ускладнення лікарської терапії. Ці листи складено на основі повідомлень з лікувальних установ про різні види побічної дії лікарських засобів.

Аналіз отриманого матеріалу показав, що найчисленнішу групу препаратів, застосування яких викликало побічні дії, становлять протимікробні і протипаразитарні засоби (45,1 - 43,7%). Значну групу лікарських ускладнень становлять стероїдні гормони, анальгезирующие, жарознижуючі і протизапальні засоби.

В інформаційних листах (виданих Всесоюзним центром з вивчення побічної дії лікарських засобів) наводяться приклади летальних результатів, дається зведена таблиця про лікарські ускладненнях, в якій повідомляється назва препарату, характер ускладнення, результат.

У зв'язку з подальшим розвитком фармацевтичної промисловості та відкриттям багатьох нових препаратів, частота ускладнень від їх застосування все збільшується.

До 1968 р. в англійській літературі повідомлялося про появу різних негативних реакцій при медикаментозному лікуванні в середньому у 15% людей. Але вже до 1972 року американські автори спостерігали негативні реакції при медикаментозної терапії у 55% ??лікувалися. Відбувається постійне збільшення смертельних випадків при введенні пеніциліну. У Франції за останні роки частота смертельних випадків при введенні пеніциліну зросла в 16 разів.

Виникає природне запитання: спостерігалися чи негативні дії ліків в попередні періоди розвитку медицини?

Вже за часів Гіппократа було відомо, що лікарські засоби за одних обставин чинять бажаний лікувальну дію, а при інших - викликають небажані, які погіршують здоров'я людини. У 1881 році в Берліні Левін випустив книгу "Побічна дія ліків». У 80-і і 90-і роки XIX століття лікарі почали виробляти протипоказання для призначення медикаментів. До кінця XIX століття у лікарів склалося переконання про необхідність підбору відповідних ліків у відповідній дозі для даної людини.

фармакотерапевтический нігілізм почав здавати свої позиції і остаточно розвіявся в першій половині ХХ століття, коли в 10-х роках були отримані органічні препарати миш'яку, в 20-х роках - протималярійні, в 30-х - сульфаніламіди, в 40-х - антибіотики і багато інших ефективні речовини. Сьогодні в медицині відомо понад 4000 найрізноманітніших ліків і асортимент їх все розширюється.

Нещодавно у дні національної фармацевтичної промисловості наводилися жахливі цифри: щорічно у Франції причиною 15% захворювань і 100 тисяч випадків госпіталізації служить зловживання медикаментами.

Загальноприйнятою класифікації побічної дії ліків в даний час не існує. На I Міжнародному симпозіумі в липні 1967 р. була прийнята класифікація небажаної дії лікарських препаратів. Вона має наступний вигляд:

1. Передозування:

а) абсолютна,

б) відносна.

2. Непереносимість.

3. Побічна дія:

а) специфічне,

б) неспецифічне.

4. Вторинне дію.

5. Ідіосинкразія.

6. Алергічні реакції.

Тареев Є.М. (1968 р.) запропонував схему етнологічних та патогенетичних факторів лікарського синдрому: токсичні, неспецифічні, тератогенні і мутагенні. Така класифікація проявів побічної дії ліків розкриває генез окремих його синдромів і тим самим визначає відповідне патогенетичне лікування. За механізмів виникнення несумісності організму з ліками виділяються лікарська алергія, лікарська токсичність і лікарська ідіосинкразія.

Токсичні ефекти - результат застосування ліків у високих дозах. Ідіосинкразія - генетично обумовлене реагування організму на дані ліки і виявляється при першому ж прийомі лікарських речовин і зберігається все життя.

Лікарська алергія визначається імунологічними чинниками організму, що приводять до гіпераллергіческім реакцій на введення дуже малих кількостей речовини. Деякі лікарські речовини небілкової природи є неповними антигенами.

Лікарська речовина, вступаючи в міцний зв'язок з білком крові, лімфи, клітин, стає повним комплексним антигеном (чужорідним організму з'єднанням). Необхідний період близько 7 - 12 днів, під час якого в організмі відбувається утворення специфічних до ліків антитіл.

Лікарські алергічні реакції можуть виявлятися при повторному курсі лікування після прийому першої разової дози цього ж ліки або наступати після першого застосування лікарського засобу. Це відбувається через те, що організм, схильний до алергічних реакцій, мав раніше повітряний або харчової контакт з цим лікарським засобом або близькими йому в хімічному відношенні речовинами, тобто мова йде про перехресних антигенних властивостях лікарських препаратів.

Наприклад, всі види пеніциліну мають загальне ядро ??і у них однакові продукти метаболізму (руйнування), які є антигенами. І якщо людина не переносить будь-які з препаратів природного пеніциліну, то він не буде переносити і всі інші препарати.

Хворий, що має алергію до сульфаніламідів, дає алергічну реакцію при першому ж введення новокаїну, анестезину і всіх інших речовин, що містять парааминобензойную кислоту, тобто мають пара-положення в бензольному кільці. Сполуки, що містять ядро ??фенотіазину, - аміназин, дипразин і багато транквіллізатори. Мають близькі властивості левоміцетин і синтоміцин, стрептоміцин, і неоміцин. Всі тетрацикліни. Саліцилова кислота і аспірин. Препарати піразолонового ряду мають загальні антигенні властивості (антипірин, амідопірин, бутадіон, реопирин, анальгін).

Алергічні реакції можуть бути з негайним і уповільненим проявом. Негайний тип алергічних реакцій розвивається бурхливо (не пізніше однієї години після застосування роздільної дози ліків) між білково-лікарським антигеном і антитілом і призводить до виділення гістаміну, серотоніну та інших токсично активних речовин, які викликають комплекс негативних симптомів.

В основі цих реакцій лежать спазми гладкої мускулатури, набряк слизових оболонок і ураження судин. Найчастіше уражається дихальна система і шлунково-кишковий тракт, кровоносні судини і шкіра. Протягом декількох хвилин може настати смерть. Уповільнені алергічні реакції розвиваються через декілька годин або декілька днів після застосування ліків і можуть виражатися різними шкірними реакціями та проявами з боку слизових оболонок (кропив'янка, дерматит, ангіоневротичний набряк), колагеновими (склеродермія, червоний вовчак, артралгія), ураженнями крові (гранулоцитопенія, апластична анемія, тромбоцитопенія), лихоманкою, симптомами з боку дихальної системи (риніт, бронхіальна астма), порушеннями функції нирок, печінки і серцево-судинної системи (міокардит).

Лікарське лікування може призвести і до аутоаллергізаціі в результаті зміни лікарським препаратом антигенних властивостей шкіри, судин, нервової системи, які підтримують патологічні зрушення.

Основними факторами, що сприяють виникненню лікарської алергії, є: лікування певним препаратом, полипрагмазия, яка створює умови для поливалентной сенсибілізації, груповий сенсибілізації, перехресної надчутливості. До цього призводить широка популяризація властивостей нових лікарських засобів, спрощена схема сучасного лікування, надмірна довіра до антибіотиків, кортикостероїдні гормони та інших препаратів.

Наведемо приклади побічної дії поширених ліків.

За останній час в результаті ряду досліджень встановлено токсичну дію Аспірину і його похідних на вухо, дихальну систему, органи травлення і кровотворення. У 1965 р. в Англії зареєстровано 175 випадків смерті (з них - 113 маленьких дітей), безпосередньо пов'язаних з прийомом аспірину. Усього кілька секунд потрібно такому «нешкідливому» ліків, як аспірин, щоб викликати смерть. Аспірин перешкоджає переносу кисню в тканинах, порушує окисне фосфорірованіе. Він знижує швидкість секреції слизової оболонки травного тракту, викликає її зміна і підвищену кровоточивість.


Встановлено, що аспірин перешкоджає аглютинації тромбоцитів, збільшує протромбіновий час і знижує вміст аскорбінової кислоти в крові. У механізмі шлунково-кишкових ускладнень від аспірину, крім резорбтивної впливу на центральну нервову систему, фактори згортання крові і т.д. значну роль відіграє і місцеву подразнюючу дію. Відлущуючий епітелій погано замінюється новим, що і призводить до язвообразованию.

Бутадион теж викликає поряд з диспептичними явищами виразка шлунка і кишечника з подальшими кровотечами і перфораціями. Глюкокортикостероїди викликають утворення «стероїдних» виразок. Їх ульцерогенна вплив пояснюється головним чином збільшенням кислотності і перетравлює сили шлункового соку, а також зменшенням утворення шлункового слизу, здійснюваними за допомогою гуморального механізму. Під впливом АКТГ або кортизолу спостерігаються великі зміни в підшлунковій залозі - підвищується секреція ензимів, що призводить до утворення дрібних кіст в паренхиматозном шарі і парапанкреатичні жировим некрозів.

Вживаючи таблетки хлористого калію можна викликати виразка і стеноз печінки.

Шлункові ускладнення спостерігаються і при застосуванні атофану, Резерпина та інших ліків. При лікуванні соматичних захворювань резерпіном може з'явитися утрудненість носового дихання у зв'язку з набряком слизової носа, гугнявість, відчуття закладеності вух, аносмия.

До ліків канцерогенної дії відносять Миш'як і Фенацетин , Екстрагени для чоловіків, Ізоніазид і рідкий Парафін . У розвитку раку молочної залози американські автори основне значення надають Резерпина , а фінські дослідники в рівній мірі всім алкалоїдів раувольфії . Автори дослідження вважають, що механізм такої дії алкалоїдів раувольфії пов'язаний не зі стимулюванням продукції пролактину, а з прямим канцерогенним ефектом.

Хінідин може викликати тромбоцитопенію. При цьому ліки з'єднується з білком і стає антигеном. Утворені антитіла зв'язуються з ліками і цей комплекс ліки-антитіло адсорбується тромбоцитами, які руйнуються як пасивні носії комплексу.

Тривале застосування препаратів Брому може призвести до значних змін коагулирующих властивостей крові, зокрема, викликають виражений гіпокоагуляційний зрушення в системі її згортання.

Нейротропні засоби - Аміназин і спазмолітін можуть пригнічувати коагуляційні властивості крові і надавати несприятливий вплив на розвиток гранулоцитів в кістковому мозку.

Застосування Гормонів щитовидної залози в якості замісної терапії може викликати геморагічний діатез. Більшість дослідників вказує на найважливішу роль у розвитку гематологічних змін передозування препаратів, порушення процесів дезінтоксикації та екскреції, здатність деяких ліків накопичуватися в кістковому мозку, виникненні незвичайного метаболізму лікарського засобу з проявом токсичних ефектів його дериватів.

У процесі антибактеріальної терапії туберкульозу можуть виникати побічні реакції. Туберкулезостатіческіе кошти - ПАСК , тубазидом , Ізоніазид та ін блокують багато ферментативні системи мікробактерій туберкульозу і організму людини, знижують вміст вільних сульфгідрильних груп, послаблюють гістаміносвязивающіе властивості сироватки крові, а також створюють дефіцит вітамінів групи В, А, С, що призводить до порушення окисно-відновних процесів.

Застосування антикоагулянтів - гепарину, пелентан, Неодікуманіна , Фенілін , Фібрінолініна виявило ряд ускладнень: геморагічні діатези і кровотечі ниркові, шлунково-кишкові, крововиливи в склеру, носові кровотечі, утворення виразок. Нерідко спостерігаються ускладнення при лікуванні холінолітичними препаратами - гексоніт, Діколіна, ганглерон, кватерон, Глініна та ін Солодкість акомодації, ін'єкція склер, сухість у роті, нудота, головний біль і запаморочення, атонія кишечнику, труднощі спорожнення сечового міхура та інші ускладнення.

При терапії великими дозами дигіталісу описані випадки гострого некротичного ентериту.

Тривале застосування проносних засобів призводить до порушення електролітного балансу. Тривале виведення калію сприяє гипокалиемической нефропатії і паралічу кишечника.

Вітаміни можуть викликати різні побічні дії, в першу чергу токсичні. Друга група побічних дій вітамінів пов'язана з їх участю в обміні речовин, третя - це важкі алергічні реакції, аж до анафілактичного шоку. Надлишок одного вітаміну порушує філогенетично закріплене рівновагу всієї системи відносин вітамінів. Але ця рівновага може порушитися і в тому випадку, якщо в надлишку будуть призначатися 3 - 6 вітамінів. Необхідно переглянути існуючу нині позицію безтурботного ставлення до призначення вітамінів. Наприклад, вітамін В1 є алергеном № 1. Йому аналогічна Кокарбоксилаза . При нераціональної вітамінотерапії він може викликати анафілактичний шок, ураження зорового нерва, кропив'янку, набряк Квінке, сприяє виробленню резистентності стафілокока до антибіотиків. Якщо виявляється алергія до вітаміну В1, то хворому відміняють рис, гречку, м'ясо, хліб.

Побічні дії сульфаніламідів розвиваються в декількох напрямках. З одного боку це загальні токсичні явища: загальна слабкість, головний біль, нудота і блювота. Другу групу складають ураження шкіри і слизових алергічного характеру. Відзначаються сверблячі висипання та контактні дерматити, що спостерігалися при призначенні норсульфазола, сульфадимезину і сульфацил-натрію, екзантематозний і бульозні висипання, симптом Стівенса-Джонсона (мультиформна ексудативна еритема), ексфоліативний дерматит, іноді зі смертельним наслідком (у застосуванні сульфатізола і сульфадимезина), пустульозні і оспоподобние висипу, кропив'янка, а також фотодерматити. На слизових оболонках виявляються явища глоссита, кон'юктивіту, кольпіту, найбільш частим є ангіоневротичний набряк. Третьою групою побічної дії сульфаніламідних препаратів є різноманітні вісцериту (васкуліти, ураження печінки, нирок, міокарда) і ускладнення гепатологічного характеру (гемолітична анемія, агранулоцитоз). Гематологічні ускладнення можуть виникати при прийомі навіть незначних кількостей сульфаніламідних препаратів. Застосування сульфаніламідів часто супроводжується гарячковою реакцією і ціанозом. В основі останнього лежить освіта сульфгемоглобіна - стійкого з'єднання, що не бере участь у газообміні. Сечогінні сульфаніламіди ( Диакарб, Гипотиазид, Гігротон ) можуть спричинити гіпокаліємію, гематурія, циліндрурія і протеїнурію.

Особливу увагу заслуговують Антибіотики . Антибіотики дуже широко вживаються в медицині. Але клінічне застосування антибіотиків постійно пов'язане з ризиком появи побічних реакцій, які за своїми проявами варіюються від незначних дискомфортних станів до важких летальних ускладнень.

Серед всіх сучасних медикаментів антибіотики дають найбільший відсоток медикаментозних ускладнень, а серед антибіотиків ускладнення частіше викликають Пеніциліни .

Всі ускладнення антибіотикотерапії можна розділити на наступні групи:

1 група - ирритативном реакції, зумовлені методикою застосування антибіотиків. Вони характеризуються появою болів і еритеми в місцях внутрішньом'язових ін'єкцій або розвитком флебітів, що виникають при внутрішньовенному введенні препаратів.

2 група - ТОКСИЧНІ реакції, зумовлені передозуванням препаратів або порушенням їх екскреції.

При ускладненнях цієї групи поряд із загальним токсичним симптоматикою розвивається патологія з боку окремих органів і систем, пов'язана з органотропность властивостями антибіотиків.

Так, канаміцин, поліміксин, ванкоміцин